O(6)-benzylguanin og carmustin til behandling af patienter med faste tumorer

MÅL: I. Bestem den biokemiske moduleringsdosis l af O6-benzylguanin (BG), defineret som den dosis, ved hvilken baseline O6-alkylguanin DNA-alkyltransferase (AGT) aktivitet i cirkulerende perifere mononukleære blodceller (PBMC) falder med mere end 90 % i patienter med fremskredne solide tumorer 2 timer efter BG-infusion. II. Bestem den biokemiske moduleringsdosis t/18 (BMDt/18) af BG, defineret som den dosis, ved hvilken AGT-aktivitet i humant metastatisk tumorvæv falder til upåviselige niveauer 18 timer efter BG-infusion. III. Bestem den maksimalt tolererede dosis af carmustin (BCNU), når det administreres med BG ved BMDt/18 hos disse patienter. IV. Bestem toksiciteten af ​​BG og BCNU hos disse patienter. V. Bestem de farmakokinetiske parametre for BG administreret ved BMDt/18, og bestem eventuelle virkninger af BCNU på BG-farmakokinetikken. VI. Vurder eventuelt antitumorrespons hos patienter med metastatiske solide tumorer behandlet med dette regime. VII. Bestem effekten af ​​lavere, hyppigere bolusdoser eller en kontinuerlig infusion af BG på udtømningen af ​​AGT-aktivitet i PBMC og tumorvæv hos disse patienter. VIII. Bestem farmakokinetikken af ​​BG i lavere, hyppigere bolusdoser eller kontinuerlig infusion.

OVERSIGT: Dette er en dosiseskaleringsundersøgelse af 06-benzylguanin (BG) og carmustin (BCNU). Patienter får BG IV over 1 time i uge 1, og derefter BG IV over 1 time efterfulgt 1 time senere af BCNU IV over 1 time i uge 3. Kurser gentages hver 6. uge i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Kohorter på 1-3 patienter modtager eskalerende doser af BG, indtil den biokemiske moduleringsdosis l (BMDl) er bestemt. BMDl er defineret som den dosis, ved hvilken baseline O6-alkylguanin DNA alkyltransferase (AGT) aktivitet i cirkulerende perifere mononukleære blodceller falder med mere end 90 % 2 timer efter BG infusion. Kohorter på 3 patienter modtager eskalerende doser af BG begyndende ved BMDl indtil den biokemiske moduleringsdosis t/2 (BMDt/2) er bestemt. BMDt/2 er defineret som den dosis, ved hvilken AGT-aktivitet i humant metastatisk tumorvæv falder med mere end 90 % 2 timer efter BG-infusion. Kohorter på 3 patienter modtager eskalerende doser af BG begyndende ved BMDt/2, indtil den biokemiske moduleringsdosis t/18 (BMDt/18) er bestemt. BMDt/18 er defineret som den dosis, ved hvilken AGT-aktivitet i humant metastatisk tumorvæv falder til upåviselige niveauer 18 timer efter BG-infusion. Patienterne får derefter BG IV over 1 time efterfulgt 1 time senere af BCNU IV over 1 time i uge 1. Kurser gentages hver 6. uge i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet. Kohorter på 3-6 patienter modtager eskalerende doser af BCNU kombineret med BG ved BMDt/18, indtil den maksimalt tolererede dosis (MTD) af BCNU er bestemt. BCNU's MTD er defineret som den dosis, der går forud for den dosis, hvor 2 eller flere af 6 patienter oplever dosisbegrænsende toksicitet. En kohorte på 3 patienter modtager BG IV over 2 minutter, og en anden kohorte på 3 patienter modtager BG IV over 24 timer. En yderligere kohorte på 6 patienter modtager BG IV over 24 timer og BCNU IV over 1 time begyndende 2 timer i BG-infusion i uge 3.

PROJEKTERET TILSLUTNING: I alt 51 patienter vil blive akkumuleret til denne undersøgelse over 36 måneder.