O(6)-Benzylguanine en Carmustine bij de behandeling van patiënten met solide tumoren

DOELSTELLINGEN: I. Bepaal de biochemische modulatiedosis l van O6-benzylguanine (BG), gedefinieerd als de dosis waarbij baseline O6-alkylguanine DNA-alkyltransferase (AGT)-activiteit in circulerende perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC) met meer dan 90% afneemt in patiënten met gevorderde solide tumoren 2 uur na BG-infusie. II. Bepaal de biochemische modulatiedosis t/18 (BMDt/18) van BG, gedefinieerd als de dosis waarbij de AGT-activiteit in humaan gemetastaseerd tumorweefsel afneemt tot ondetecteerbare niveaus 18 uur na BG-infusie. III. Bepaal de maximaal getolereerde dosis carmustine (BCNU) bij toediening met BG bij de BMDt/18 bij deze patiënten. IV. Bepaal de toxiciteit van BG en BCNU bij deze patiënten. V. Bepaal de farmacokinetische parameters van BG toegediend op de BMDt/18 en bepaal eventuele effecten van BCNU op de farmacokinetiek van BG. VI. Beoordeel elke antitumorrespons bij patiënten met uitgezaaide solide tumoren die met dit regime worden behandeld. VII. Bepaal het effect van lagere, frequentere bolusdoses of een continue infusie van BG op de depletie van AGT-activiteit in PBMC en tumorweefsel bij deze patiënten. VIII. Bepaal de farmacokinetiek van BG bij lagere, frequentere bolusdoses of continu infuus.

OVERZICHT: Dit is een dosisescalatieonderzoek van 06-benzylguanine (BG) en carmustine (BCNU). Patiënten krijgen BG IV gedurende 1 uur in week 1, en vervolgens BG IV gedurende 1 uur, 1 uur later gevolgd door BCNU IV gedurende 1 uur in week 3. De kuren worden elke 6 weken herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Cohorten van 1-3 patiënten krijgen toenemende doses BG totdat de biochemische modulatiedosis l (BMDl) is bepaald. De BMDl is gedefinieerd als de dosis waarbij de uitgangsactiviteit van O6-alkylguanine DNA-alkyltransferase (AGT) in circulerende mononucleaire bloedcellen in perifeer bloed met meer dan 90% afneemt 2 uur na BG-infusie. Cohorten van 3 patiënten krijgen toenemende BG-doses, beginnend bij de BMDl totdat de biochemische modulatiedosis t/2 (BMDt/2) is bepaald. De BMDt/2 wordt gedefinieerd als de dosis waarbij de AGT-activiteit in humaan gemetastaseerd tumorweefsel 2 uur na BG-infusie met meer dan 90% afneemt. Cohorten van 3 patiënten krijgen stijgende BG-doses vanaf de BMDt/2 totdat de biochemische modulatiedosis t/18 (BMDt/18) is bepaald. De BMDt/18 wordt gedefinieerd als de dosis waarbij de AGT-activiteit in humaan gemetastaseerd tumorweefsel 18 uur na BG-infusie afneemt tot ondetecteerbare niveaus. Patiënten krijgen vervolgens BG IV gedurende 1 uur, 1 uur later gevolgd door BCNU IV gedurende 1 uur in week 1. De kuren worden om de 6 weken herhaald bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Cohorten van 3-6 patiënten krijgen toenemende doses BCNU gecombineerd met BG bij de BMDt/18 totdat de maximaal getolereerde dosis (MTD) van BCNU is bepaald. De MTD van BCNU wordt gedefinieerd als de dosis voorafgaand aan die waarbij 2 of meer van de 6 patiënten dosisbeperkende toxiciteit ervaren. Een cohort van 3 patiënten krijgt BG IV gedurende 2 minuten en een ander cohort van 3 patiënten krijgt BG IV gedurende 24 uur. Een extra cohort van 6 patiënten krijgt BG IV gedurende 24 uur en BCNU IV gedurende 1 uur vanaf 2 uur in BG-infusie in week 3.

VERWACHTE ACCRUAL: Er zullen in totaal 51 patiënten worden opgebouwd voor deze studie over een periode van 36 maanden.