고형 종양 환자 치료에서 O(6)-벤질구아닌 및 카르무스틴

목표: I. 순환 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 베이스라인 O6-알킬구아닌 DNA 알킬트랜스퍼라제(AGT) 활성이 90% 이상 감소하는 용량으로 정의되는 O6-벤질구아닌(BG)의 생화학적 조절 용량 l을 결정합니다. BG 주입 2시간 후 진행성 고형암 환자. II. 인간 전이성 종양 조직에서 AGT 활성이 BG 주입 후 18시간에 감지할 수 없는 수준으로 감소하는 용량으로 정의되는 BG의 생화학적 변조 용량 t/18(BMDt/18)을 결정합니다. III. 이러한 환자에서 BMDt/18에서 BG를 투여할 때 카르무스틴(BCNU)의 최대 허용 용량을 결정합니다. IV. 이 환자들에서 BG와 BCNU의 독성을 결정하십시오. V. BMDt/18에서 투여된 BG의 약동학 매개변수를 결정하고, BG 약동학에 대한 BCNU의 효과를 결정합니다. VI. 이 요법으로 치료받은 전이성 고형 종양 환자의 항종양 반응을 평가하십시오. VII. 이들 환자의 PBMC 및 종양 조직에서 AGT 활성의 고갈에 대한 더 낮고 더 빈번한 볼루스 용량 또는 BG의 연속 주입의 효과를 결정합니다. VIII. 더 낮고 더 빈번한 볼루스 용량 또는 연속 주입에서 BG의 약동학을 결정합니다.

개요: 이것은 06-벤질구아닌(BG)과 카르무스틴(BCNU)의 용량 증량 연구입니다. 환자는 1주차 동안 1시간 동안 BG IV를 받은 다음 1시간 동안 BG IV를 받은 다음 1시간 후에 3주차 동안 1시간 동안 BCNU IV를 받습니다. 과정은 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 6주마다 반복됩니다. 1-3명의 환자 코호트는 생화학적 조절 용량 1(BMD1)이 결정될 때까지 증가하는 용량의 BG를 투여받습니다. BMD1은 순환 말초 혈액 단핵 세포에서 베이스라인 O6-알킬구아닌 DNA 알킬트랜스퍼라제(AGT) 활성이 BG 주입 후 2시간에 90% 이상 감소하는 용량으로 정의된다. 3명의 환자 집단은 생화학적 조절 용량 t/2(BMDt/2)가 결정될 때까지 BMD1에서 시작하여 증가하는 용량의 BG를 투여받습니다. BMDt/2는 인간 전이성 종양 조직의 AGT 활성이 BG 주입 후 2시간에 90% 이상 감소하는 용량으로 정의됩니다. 3명의 환자로 구성된 코호트는 BMDt/2에서 시작하여 생화학적 조절 용량 t/18(BMDt/18)이 결정될 때까지 증가하는 용량의 BG를 투여받습니다. BMDt/18은 인간 전이성 종양 조직에서 AGT 활성이 BG 주입 후 18시간에 감지할 수 없는 수준으로 감소하는 용량으로 정의됩니다. 그런 다음 환자는 1주 동안 1시간 동안 BG IV를 받은 다음 1시간 후에 BCNU IV를 1시간 동안 받습니다. 과정은 질병 진행이나 허용할 수 없는 독성이 없는 경우 6주마다 반복됩니다. 3-6명의 환자 코호트는 BCNU의 최대 내약 용량(MTD)이 결정될 때까지 BMDt/18에서 BG와 조합된 BCNU의 점증 용량을 받습니다. BCNU의 MTD는 6명의 환자 중 2명 이상이 용량 제한 독성을 경험하는 용량 이전 용량으로 정의됩니다. 3명의 환자로 구성된 코호트는 2분에 걸쳐 BG IV를 투여받고 다른 3명의 환자 코호트는 24시간 동안 BG IV를 투여받습니다. 6명의 환자로 구성된 추가 코호트는 3주 동안 BG IV를 24시간 동안, BCNU IV를 1시간 동안 시작하여 2시간 동안 BG 주입을 받았습니다.

예상 발생: 총 51명의 환자가 36개월 동안 이 연구를 위해 누적될 것입니다.