O(6)-benzyloguanina i karmustyna w leczeniu pacjentów z guzami litymi

CELE: I. Określenie dawki modulacji biochemicznej l O6-benzyloguaniny (BG), zdefiniowanej jako dawka, przy której wyjściowa aktywność alkilotransferazy DNA O6-alkiloguaniny (AGT) w krążących komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (PBMC) spada o ponad 90% w pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi po 2 godzinach od wlewu BG. II. Wyznaczyć biochemiczną dawkę modulującą t/18 (BMDt/18) BG, zdefiniowaną jako dawkę, przy której aktywność AGT w tkance guza przerzutowego człowieka spada do niewykrywalnego poziomu po 18 godzinach od wlewu BG. III. Określić maksymalną tolerowaną dawkę karmustyny ​​(BCNU) przy podawaniu z glikemią przy BMDt/18 u tych pacjentów. IV. Określić toksyczność BG i BCNU u tych pacjentów. V. Określić parametry farmakokinetyczne BG podanego przy BMDt/18 oraz określić wpływ BCNU na farmakokinetykę BG. VI. Ocenić jakąkolwiek odpowiedź przeciwnowotworową u pacjentów z przerzutowymi guzami litymi leczonych tym schematem. VII. Określić wpływ niższych, częstszych dawek bolusa lub ciągłego wlewu BG na zmniejszenie aktywności AGT w PBMC i tkance nowotworowej u tych pacjentów. VIII. Określ farmakokinetykę glikemii w mniejszych, częstszych dawkach bolusowych lub ciągłym wlewie.

ZARYS: Jest to badanie eskalacji dawki 06-benzyloguaniny (BG) i karmustyny ​​(BCNU). Pacjenci otrzymują BG IV przez 1 godzinę w 1. tygodniu, następnie BG IV przez 1 godzinę, a następnie 1 godzinę później BCNU IV przez 1 godzinę w 3. tygodniu. Kursy powtarza się co 6 tygodni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Kohorty 1-3 pacjentów otrzymują wzrastające dawki BG, aż do określenia dawki modulacji biochemicznej l (BMD1). BMD1 definiuje się jako dawkę, przy której początkowa aktywność alkilotransferazy DNA O6-alkiloguaniny (AGT) w krążących komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej zmniejsza się o ponad 90% po 2 godzinach od wlewu BG. Kohorty po 3 pacjentów otrzymują wzrastające dawki BG, zaczynając od BMD1, aż do określenia dawki modulacji biochemicznej t/2 (BMDt/2). BMDt/2 definiuje się jako dawkę, przy której aktywność AGT w tkance ludzkiego guza z przerzutami zmniejsza się o ponad 90% po 2 godzinach od wlewu BG. Kohorty 3 pacjentów otrzymują wzrastające dawki BG, zaczynając od BMDt/2, aż do określenia dawki modulacji biochemicznej t/18 (BMDt/18). BMDt/18 definiuje się jako dawkę, przy której aktywność AGT w tkance ludzkiego guza z przerzutami zmniejsza się do niewykrywalnego poziomu po 18 godzinach od infuzji BG. Następnie pacjenci otrzymują BG IV przez 1 godzinę, a następnie 1 godzinę później BCNU IV przez 1 godzinę w ciągu 1 tygodnia. Kursy powtarza się co 6 tygodni w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Kohorty 3-6 pacjentów otrzymują wzrastające dawki BCNU połączone z BG przy BMDt/18, aż do ustalenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) BCNU. MTD BCNU definiuje się jako dawkę poprzedzającą dawkę, przy której 2 lub więcej z 6 pacjentów doświadcza toksyczności ograniczającej dawkę. Kohorta 3 pacjentów otrzymuje BG IV przez 2 minuty, a inna kohorta 3 pacjentów otrzymuje BG IV przez 24 godziny. Dodatkowa kohorta 6 pacjentów otrzymuje BG dożylnie przez 24 godziny i BCNU dożylnie przez 1 godzinę, rozpoczynając 2-godzinny wlew BG w tygodniu 3.

PRZEWIDYWANA LICZBA: Łącznie 51 pacjentów zostanie zgromadzonych w tym badaniu w ciągu 36 miesięcy.