O(6)-Benzylguanine et carmustine dans le traitement de patients atteints de tumeurs solides

OBJECTIFS : I. Déterminer la dose de modulation biochimique l de l'O6-benzylguanine (BG), définie comme la dose à laquelle l'activité de base de l'O6-alkylguanine ADN alkyltransférase (AGT) dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) diminue de plus de 90 % dans patients atteints de tumeurs solides avancées 2 heures après la perfusion de BG. II. Déterminer la dose de modulation biochimique t/18 (BMDt/18) de BG, définie comme la dose à laquelle l'activité AGT dans le tissu tumoral métastatique humain diminue à des niveaux indétectables 18 heures après la perfusion de BG. III. Déterminer la dose maximale tolérée de carmustine (BCNU) lorsqu'elle est administrée avec BG à la BMDt/18 chez ces patients. IV. Déterminer les toxicités de BG et BCNU chez ces patients. V. Déterminer les paramètres pharmacocinétiques de la BG administrée au BMDt/18, et déterminer tout effet du BCNU sur la pharmacocinétique de la BG. VI. Évaluer toute réponse antitumorale chez les patients atteints de tumeurs solides métastatiques traités avec ce régime. VII. Déterminer l'effet de doses de bolus plus faibles et plus fréquentes ou d'une perfusion continue de BG sur l'épuisement de l'activité AGT dans les PBMC et le tissu tumoral chez ces patients. VIII. Déterminer la pharmacocinétique de la glycémie avec des doses bolus plus faibles et plus fréquentes ou une perfusion continue.

APERÇU : Il s'agit d'une étude d'escalade de dose de 06-benzylguanine (BG) et de carmustine (BCNU). Les patients reçoivent BG IV pendant 1 heure pendant la semaine 1, puis BG IV pendant 1 heure suivi 1 heure plus tard par BCNU IV pendant 1 heure pendant la semaine 3. Les cours se répètent toutes les 6 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Des cohortes de 1 à 3 patients reçoivent des doses croissantes de BG jusqu'à ce que la dose de modulation biochimique l (BMDl) soit déterminée. La BMDl est définie comme la dose à laquelle l'activité de base de l'O6-alkylguanine ADN alkyltransférase (AGT) dans les cellules mononucléaires du sang périphérique en circulation diminue de plus de 90 % 2 heures après la perfusion de BG. Des cohortes de 3 patients reçoivent des doses croissantes de BG en commençant à la BMDl jusqu'à ce que la dose de modulation biochimique t/2 (BMDt/2) soit déterminée. La BMDt/2 est définie comme la dose à laquelle l'activité de l'AGT dans le tissu tumoral métastatique humain diminue de plus de 90 % 2 heures après la perfusion de BG. Des cohortes de 3 patients reçoivent des doses croissantes de BG en commençant à la BMDt/2 jusqu'à ce que la dose de modulation biochimique t/18 (BMDt/18) soit déterminée. La BMDt/18 est définie comme la dose à laquelle l'activité de l'AGT dans le tissu tumoral métastatique humain diminue jusqu'à des niveaux indétectables 18 heures après la perfusion de BG. Les patients reçoivent ensuite BG IV sur 1 heure suivi 1 heure plus tard par BCNU IV sur 1 heure pendant la semaine 1. Les cours se répètent toutes les 6 semaines en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Des cohortes de 3 à 6 patients reçoivent des doses croissantes de BCNU associées à la BG à la BMDt/18 jusqu'à ce que la dose maximale tolérée (MTD) de BCNU soit déterminée. La MTD de BCNU est définie comme la dose précédant celle à laquelle 2 patients ou plus sur 6 présentent une toxicité limitant la dose. Une cohorte de 3 patients reçoit la BG IV en 2 minutes et une autre cohorte de 3 patients reçoit la BG IV en 24 heures. Une cohorte supplémentaire de 6 patients reçoit BG IV sur 24 heures et BCNU IV sur 1 heure en commençant 2 heures après la perfusion de BG au cours de la semaine 3.

RECUL PROJETÉ : Un total de 51 patients seront comptabilisés pour cette étude sur 36 mois.