O(6)-benzylguanin og karmustin ved behandling av pasienter med solide svulster

MÅL: I. Bestem den biokjemiske modulasjonsdosen l av O6-benzylguanin (BG), definert som dosen ved hvilken baseline O6-alkylguanin DNA alkyltransferase (AGT) aktivitet i sirkulerende perifere mononukleære blodceller (PBMC) reduseres med mer enn 90 % i pasienter med avanserte solide svulster 2 timer etter BG-infusjon. II. Bestem den biokjemiske modulasjonsdosen t/18 (BMDt/18) av BG, definert som dosen der AGT-aktivitet i humant metastatisk tumorvev avtar til upåviselige nivåer 18 timer etter BG-infusjon. III. Bestem maksimal tolerert dose av karmustin (BCNU) når det administreres med BG ved BMDt/18 hos disse pasientene. IV. Bestem toksisitetene til BG og BCNU hos disse pasientene. V. Bestem de farmakokinetiske parametrene til BG administrert ved BMDt/18, og bestem eventuelle effekter av BCNU på BG-farmakokinetikken. VI. Vurder eventuell antitumorrespons hos pasienter med metastatiske solide svulster behandlet med dette regimet. VII. Bestem effekten av lavere, hyppigere bolusdoser eller en kontinuerlig infusjon av BG på utarming av AGT-aktivitet i PBMC og tumorvev hos disse pasientene. VIII. Bestem farmakokinetikken til BG ved lavere, hyppigere bolusdoser eller kontinuerlig infusjon.

OVERSIKT: Dette er en doseeskaleringsstudie av 06-benzylguanin (BG) og karmustin (BCNU). Pasienter får BG IV over 1 time i uke 1, og deretter BG IV over 1 time fulgt 1 time senere av BCNU IV over 1 time i uke 3. Kursene gjentas hver 6. uke i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Kohorter på 1-3 pasienter får eskalerende doser av BG inntil biokjemisk modulasjonsdose l (BMDl) er bestemt. BMDl er definert som dosen ved hvilken baseline O6-alkylguanin DNA alkyltransferase (AGT) aktivitet i sirkulerende perifere mononukleære blodceller reduseres med mer enn 90 % 2 timer etter BG infusjon. Kohorter på 3 pasienter mottar økende doser av BG som begynner ved BMDl inntil den biokjemiske modulasjonsdosen t/2 (BMDt/2) er bestemt. BMDt/2 er definert som dosen der AGT-aktivitet i humant metastatisk tumorvev avtar med mer enn 90 % 2 timer etter BG-infusjon. Kohorter på 3 pasienter mottar økende doser av BG som begynner ved BMDt/2 inntil den biokjemiske modulasjonsdosen t/18 (BMDt/18) er bestemt. BMDt/18 er definert som dosen der AGT-aktivitet i humant metastatisk tumorvev avtar til upåviselige nivåer 18 timer etter BG-infusjon. Pasientene får deretter BG IV over 1 time fulgt 1 time senere av BCNU IV over 1 time i løpet av uke 1. Kurs gjentas hver 6. uke i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Kohorter på 3-6 pasienter får eskalerende doser av BCNU kombinert med BG ved BMDt/18 inntil maksimal tolerert dose (MTD) av BCNU er bestemt. MTD for BCNU er definert som dosen som går foran den der 2 eller flere av 6 pasienter opplever dosebegrensende toksisitet. En kohort på 3 pasienter får BG IV over 2 minutter og en annen kohort på 3 pasienter får BG IV over 24 timer. En ekstra kohort på 6 pasienter får BG IV over 24 timer og BCNU IV over 1 time som begynner 2 timer inn i BG-infusjon i uke 3.

PROSJEKTERT PENGING: Totalt 51 pasienter vil bli påløpt for denne studien over 36 måneder.