O (6)-benzilguanina e carmustina nel trattamento di pazienti con tumori solidi

OBIETTIVI: I. Determinare la dose di modulazione biochimica l di O6-benzilguanina (BG), definita come la dose alla quale l'attività basale di O6-alchilguanina DNA alchiltransferasi (AGT) nelle cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) circolanti diminuisce di oltre il 90% in pazienti con tumori solidi avanzati a 2 ore dopo l'infusione di BG. II. Determinare la dose di modulazione biochimica t/18 (BMDt/18) di BG, definita come la dose alla quale l'attività AGT nel tessuto tumorale metastatico umano diminuisce a livelli non rilevabili a 18 ore dopo l'infusione di BG. III. Determinare la dose massima tollerata di carmustina (BCNU) quando somministrata con BG al BMDt/18 in questi pazienti. IV. Determinare le tossicità di BG e BCNU in questi pazienti. V. Determinare i parametri farmacocinetici dei BG somministrati al BMDt/18 e determinare gli eventuali effetti del BCNU sulla farmacocinetica dei BG. VI. Valutare qualsiasi risposta antitumorale nei pazienti con tumori solidi metastatici trattati con questo regime. VII. Determinare l'effetto di dosi in bolo più basse e più frequenti o di un'infusione continua di BG sulla deplezione dell'attività dell'AGT nelle PBMC e nel tessuto tumorale in questi pazienti. VIII. Determinare la farmacocinetica della glicemia a dosi in bolo più basse e più frequenti o in infusione continua.

SCHEMA: Questo è uno studio di aumento della dose di 06-benzilguanina (BG) e carmustina (BCNU). I pazienti ricevono BG IV per 1 ora durante la settimana 1, quindi BG IV per 1 ora seguiti 1 ora dopo da BCNU IV per 1 ora durante la settimana 3. I cicli si ripetono ogni 6 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Coorti di 1-3 pazienti ricevono dosi crescenti di BG fino a quando non viene determinata la dose di modulazione biochimica l (BMDl). Il BMDl è definito come la dose alla quale l'attività basale dell'O6-alchilguanina DNA alchiltransferasi (AGT) nelle cellule mononucleate del sangue periferico circolante diminuisce di oltre il 90% a 2 ore dopo l'infusione di BG. Coorti di 3 pazienti ricevono dosi crescenti di BG a partire dalla BMDl fino a quando non viene determinata la dose di modulazione biochimica t/2 (BMDt/2). La BMDt/2 è definita come la dose alla quale l'attività dell'AGT nel tessuto tumorale metastatico umano diminuisce di oltre il 90% 2 ore dopo l'infusione di BG. Coorti di 3 pazienti ricevono dosi crescenti di BG a partire dalla BMDt/2 fino a quando non viene determinata la dose di modulazione biochimica t/18 (BMDt/18). Il BMDt/18 è definito come la dose alla quale l'attività dell'AGT nel tessuto tumorale metastatico umano diminuisce a livelli non rilevabili a 18 ore dopo l'infusione di BG. I pazienti ricevono quindi BG IV per 1 ora seguito 1 ora dopo da BCNU IV per 1 ora durante la settimana 1. I corsi si ripetono ogni 6 settimane in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Coorti di 3-6 pazienti ricevono dosi crescenti di BCNU in combinazione con BG al BMDt/18 fino a quando non viene determinata la dose massima tollerata (MTD) di BCNU. La MTD di BCNU è definita come la dose precedente a quella alla quale 2 o più pazienti su 6 manifestano tossicità dose-limitante. Una coorte di 3 pazienti riceve BG IV nell'arco di 2 minuti e un'altra coorte di 3 pazienti riceve BG IV nell'arco di 24 ore. Un'ulteriore coorte di 6 pazienti riceve BG IV per 24 ore e BCNU IV per 1 ora iniziando 2 ore dopo l'infusione di BG durante la settimana 3.

ACCUMULO PREVISTO: un totale di 51 pazienti verrà accumulato per questo studio nell'arco di 36 mesi.