O(6)-Benzylguanin und Carmustin bei der Behandlung von Patienten mit soliden Tumoren

ZIELE: I. Bestimmen Sie die biochemische Modulationsdosis l von O6-Benzylguanin (BG), definiert als die Dosis, bei der die Grundaktivität der O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (AGT) in zirkulierenden mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMC) um mehr als 90 % abnimmt Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren 2 Stunden nach der BG-Infusion. II. Bestimmen Sie die biochemische Modulationsdosis t/18 (BMDt/18) von BG, definiert als die Dosis, bei der die AGT-Aktivität im menschlichen metastasierten Tumorgewebe 18 Stunden nach der BG-Infusion auf nicht nachweisbare Werte abnimmt. III. Bestimmen Sie die maximal verträgliche Dosis von Carmustin (BCNU), wenn diese Patienten zusammen mit BG im BMDt/18-Bereich verabreicht werden. IV. Bestimmen Sie die Toxizität von BG und BCNU bei diesen Patienten. V. Bestimmen Sie die pharmakokinetischen Parameter von BG, das bei BMDt/18 verabreicht wird, und bestimmen Sie alle Auswirkungen von BCNU auf die BG-Pharmakokinetik. VI. Bewerten Sie die Antitumorreaktion bei Patienten mit metastasierten soliden Tumoren, die mit diesem Regime behandelt werden. VII. Bestimmen Sie die Wirkung niedrigerer, häufigerer Bolusdosen oder einer kontinuierlichen BG-Infusion auf den Abbau der AGT-Aktivität in PBMC und Tumorgewebe bei diesen Patienten. VIII. Bestimmen Sie die Pharmakokinetik von Blutzucker bei niedrigeren, häufigeren Bolusdosen oder kontinuierlicher Infusion.

ÜBERBLICK: Dies ist eine Dosiseskalationsstudie von 06-Benzylguanin (BG) und Carmustin (BCNU). Die Patienten erhalten BG IV über 1 Stunde in Woche 1 und dann BG IV über 1 Stunde, gefolgt von BCNU IV über 1 Stunde 1 Stunde später in Woche 3. Die Kurse werden alle 6 Wochen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt. Kohorten von 1–3 Patienten erhalten steigende BG-Dosen, bis die biochemische Modulationsdosis l (BMDl) bestimmt ist. Der BMDl ist definiert als die Dosis, bei der die Grundaktivität der O6-Alkylguanin-DNA-Alkyltransferase (AGT) in zirkulierenden mononukleären Zellen des peripheren Bluts 2 Stunden nach der BG-Infusion um mehr als 90 % abnimmt. Kohorten von 3 Patienten erhalten steigende Blutzuckerdosen, beginnend beim BMDl, bis die biochemische Modulationsdosis t/2 (BMDt/2) bestimmt ist. Der BMDt/2 ist definiert als die Dosis, bei der die AGT-Aktivität im menschlichen metastasierten Tumorgewebe 2 Stunden nach der BG-Infusion um mehr als 90 % abnimmt. Kohorten von 3 Patienten erhalten steigende BG-Dosen, beginnend bei BMDt/2, bis die biochemische Modulationsdosis t/18 (BMDt/18) bestimmt ist. Der BMDt/18 ist definiert als die Dosis, bei der die AGT-Aktivität im menschlichen metastasierten Tumorgewebe 18 Stunden nach der BG-Infusion auf nicht mehr nachweisbare Werte abnimmt. Anschließend erhalten die Patienten über eine Stunde lang BG IV, gefolgt von einer Stunde später über eine Stunde lang BCNU IV in Woche 1. Sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt, werden die Kurse alle 6 Wochen wiederholt. Kohorten von 3–6 Patienten erhalten ansteigende Dosen von BCNU in Kombination mit BG bei BMDt/18, bis die maximal tolerierte Dosis (MTD) von BCNU bestimmt ist. Die MTD von BCNU ist definiert als die Dosis, die derjenigen vorausgeht, bei der bei zwei oder mehr von sechs Patienten eine dosislimitierende Toxizität auftritt. Eine Kohorte von 3 Patienten erhält BG IV über 2 Minuten und eine weitere Kohorte von 3 Patienten erhält BG IV über 24 Stunden. Eine weitere Kohorte von 6 Patienten erhält BG IV über 24 Stunden und BCNU IV über 1 Stunde, beginnend 2 Stunden nach Beginn der BG-Infusion in Woche 3.

PROJEKTIERTE AKKRUALISIERUNG: Für diese Studie werden über einen Zeitraum von 36 Monaten insgesamt 51 Patienten rekrutiert.