O(6)-бензилгуанин и кармустин в лечении пациентов с солидными опухолями

ЦЕЛИ: I. Определить дозу биохимической модуляции l O6-бензилгуанина (BG), определяемую как дозу, при которой исходная активность O6-алкилгуанин ДНК алкилтрансферазы (AGT) в циркулирующих мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) снижается более чем на 90% в пациентов с запущенными солидными опухолями через 2 часа после инфузии BG. II. Определите дозу биохимической модуляции t/18 (BMDt/18) BG, определяемую как дозу, при которой активность AGT в ткани метастатической опухоли человека снижается до неопределяемого уровня через 18 часов после инфузии BG. III. Определите максимально переносимую дозу кармустина (BCNU) при введении с BG при BMDt/18 у этих пациентов. IV. Определите токсичность BG и BCNU у этих пациентов. V. Определите фармакокинетические параметры BG, введенного при BMDt/18, и определите любое влияние BCNU на фармакокинетику BG. VI. Оцените любой противоопухолевый ответ у пациентов с метастатическими солидными опухолями, получающих лечение по этой схеме. VII. Определите влияние более низких, более частых болюсных доз или непрерывной инфузии BG на истощение активности AGT в PBMC и опухолевой ткани у этих пациентов. VIII. Определите фармакокинетику ГК при более низких, более частых болюсных дозах или непрерывной инфузии.

ПЛАН: Это исследование повышения дозы 06-бензилгуанина (BG) и кармустина (BCNU). Пациенты получают BG IV в течение 1 часа в течение 1-й недели, а затем BG IV в течение 1 часа, а затем через 1 час BCNU IV в течение 1 часа в течение 3-й недели. Курсы повторяют каждые 6 недель при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Когорты из 1-3 пациентов получают возрастающие дозы BG до тех пор, пока не будет определена доза биохимической модуляции l (BMDl). BMD1 определяется как доза, при которой исходная активность O6-алкилгуанин-ДНК-алкилтрансферазы (AGT) в циркулирующих мононуклеарных клетках периферической крови снижается более чем на 90% через 2 часа после инфузии BG. Группы из 3 пациентов получают возрастающие дозы ГК, начиная с BMD1, до тех пор, пока не будет определена доза биохимической модуляции t/2 (BMDt/2). BMDt/2 определяется как доза, при которой активность AGT в ткани метастатической опухоли человека снижается более чем на 90% через 2 часа после инфузии BG. Группы из 3 пациентов получают увеличивающиеся дозы ГК, начиная с BMDt/2, пока не будет определена доза биохимической модуляции t/18 (BMDt/18). BMDt/18 определяется как доза, при которой активность AGT в ткани метастатической опухоли человека снижается до неопределяемого уровня через 18 часов после инфузии BG. Затем пациенты получают BG внутривенно в течение 1 часа, а затем через 1 час BCNU внутривенно в течение 1 часа в течение 1 недели. Курсы повторяют каждые 6 недель при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Когорты из 3-6 пациентов получают возрастающие дозы BCNU в сочетании с BG при BMDt/18 до тех пор, пока не будет определена максимально переносимая доза (MTD) BCNU. MTD BCNU определяется как доза, предшествующая той, при которой 2 или более из 6 пациентов испытывают дозолимитирующую токсичность. Группа из 3 пациентов получает BG IV в течение 2 минут, а другая группа из 3 пациентов получает BG IV в течение 24 часов. Дополнительная группа из 6 пациентов получает BG IV в течение 24 часов и BCNU IV в течение 1 часа, начиная с 2-часовой инфузии BG в течение недели 3.

ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ НАБЛЮДЕНИЕ: Всего в этом исследовании в течение 36 месяцев будет набран 51 пациент.