Studie rakoviny prostaty u černých a bílých amerických veteránů

Primární cíle: Vyhodnotit vztah mezi délkou sekvence opakování CAG vyskytující se v genu pro androgenní receptor a hlavními prognostickými determinantami rakoviny prostaty (rasa, věk, histologický stupeň a stadium) v době diagnózy u černobílých veteránů.

Sekundární cíle: Vytvořit bezpečnou organizovanou banku vzorků DNA plazmy získaných od nově diagnostikovaných pacientů s rakovinou prostaty a testovat DNA periferní krve na dědičné polymorfismy genu pro androgenní receptor.

Primární výsledky: Primárními výsledky jsou délka sekvence repetice CAG androgenního receptoru a stadium onemocnění.

Zásah: N/A

Abstrakt studie: Rakovina prostaty je každoročně diagnostikována u přibližně 334 500 mužů a ve Spojených státech má na svědomí téměř 41 800 úmrtí. Rakovina prostaty je hlavní rakovinou postihující veterány a druhou nejčastější rakovinou mezi všemi Američany. Příčiny rakoviny prostaty a zejména důvody neobvykle vysoké míry výskytu u Afroameričanů zůstávají nejasné. Dietní faktory pravděpodobně hrají roli ve smrtelných případech, zatímco hormony jsou také důležité při regulaci růstu rakoviny prostaty. Dr. Charles Huggins rozpoznal tento efekt ve 40. letech 20. století, přičemž androgenní deprivace zůstala základním kamenem terapie pokročilého onemocnění. Navzdory silným nepřímým důkazům ani epidemiologické studie, ani základní vědy nepřinesly jasný pohled na etiologickou roli hormonů. Nedávná pozorování týkající se genových polymorfismů androgenních receptorů a jejich vztahu k endokrinní expresi a riziku rakoviny prostaty však mohou poskytnout důležité vodítko k tomu, jak by mohla být etiologická role zprostředkována na molekulární úrovni. Je tedy důležité pokusit se identifikovat genetické markery vysoce rizikových pacientů s rakovinou pro nezbytné screeningové a poradenské úsilí.

Nedávno bylo prokázáno, že androgenní receptor funguje jako ligand-dependentní regulátor transkripce a že tato regulace je důležitá při kontrole růstu prostaty a apoptózy. Zvýšená androgenní stimulace, potenciální vedlejší produkt zkrácené délky opakování CAG, by mohla potenciálně zvýšit riziko rozvoje a progrese rakoviny prostaty. Konkrétně kratší sekvence opakování CAG může být spojena s rakovinami, které mají znaky vyššího histologického stupně, extraprostatickou extenzi a vzdálené metastázy (stadium C nebo D). Nedávné důkazy naznačují, že muži s kratšími opakováními CAG jsou vystaveni zvláště vyššímu riziku vzdáleného metastatického a fatálního karcinomu prostaty. Výsledky ukázaly, že kratší sekvence opakování CAG v genu androgenního receptoru predikovala vyšší stupeň a pokročilý stav rakoviny prostaty při diagnóze, metastatickém onemocnění a mortalitě. Tyto studie však byly omezeny na bělochy, protože byl zahrnut pouze malý počet afroamerických mužů s rakovinou prostaty.

Výskyt rakoviny prostaty se u Afroameričanů a bílých mužů liší. Afroameričané mají nejvyšší známou míru výskytu na světě, o 66 % vyšší než bělochy v USA. Genetické nálezy popsané výše zvyšují možnost, že rasové rozdíly v distribuci polymorfismů androgenních receptorů mohou být příčinou vyšší míry rakoviny prostaty , pokročilejší onemocnění a nižší věk při prezentaci u Afroameričanů.

Tato studie vytvořila kohortu pacientů s rakovinou prostaty, kteří jsou dobře charakterizováni z hlediska histologie, stadia diagnózy a (v průběhu času) mortality. Tato studie generuje data týkající se délky sekvence opakování CAG vyskytující se v genu androgenního receptoru a hlavních prognostických determinantách rakoviny prostaty (histologický stupeň a stav) v době diagnózy u černobílých veteránů. Délky opakování CAG na genu androgenního receptoru byly hodnoceny u kohorty 145 afroamerických a 150 bílých veteránů s rakovinou prostaty.

Výsledky: Průměrná délka repetic genu CAG androgenního receptoru u bělochů byla 21,9 oproti 19,8 u Afroameričanů, p=0,0001. Zkrácená délka opakování CAG (CAG <= 18 versus CAG > 18) však nebyla spojena s pokročilým stadiem rakoviny při diagnóze, vyšším PSA při diagnóze nebo vyšším Gleasonovým skóre (každé s p>0,5).

Závěr: Průměrná délka repetice CAG androgenního receptoru byla o 2 repetice kratší u Afroameričanů oproti bílým pacientům s rakovinou prostaty. Tato zjištění vyvolávají obavy, že rakovina prostaty u afroamerických mužů může být méně citlivá na hormonální terapii než u bělochů. Tato zjištění poskytují biologické zdůvodnění pro klinické studie, které hodnotí společné podávání chemoterapie a hormonální terapie u afroamerických mužů s pokročilým karcinomem prostaty.