Studie über Prostatakrebs bei schwarzen und weißen US-Veteranen

Hauptziele: Bewertung der Beziehung zwischen der Länge der CAG-Wiederholungssequenz im Androgenrezeptor-Gen und den wichtigsten prognostischen Determinanten von Prostatakrebs (Rasse, Alter, histologischer Grad und Stadium) zum Zeitpunkt der Diagnose bei schwarzen und weißen Veteranen.

Sekundäre Ziele: Erstellung einer sicheren, organisierten Bank von DNA-Plasmaproben von neu diagnostizierten Prostatakrebspatienten und Untersuchung der peripheren Blut-DNA auf vererbte Polymorphismen des Androgenrezeptor-Gens.

Primäre Ergebnisse: Die primären Ergebnisse sind die Länge der Androgenrezeptor-CAG-Wiederholungssequenz und das Stadium der Erkrankung.

Intervention: N/A

Zusammenfassung der Studie: Prostatakrebs wird jedes Jahr bei etwa 334.500 Männern diagnostiziert und ist für fast 41.800 Todesfälle in den Vereinigten Staaten verantwortlich. Prostatakrebs ist die häufigste Krebsart bei Veteranen und die zweithäufigste Krebsart bei allen Amerikanern. Die Ursachen von Prostatakrebs und insbesondere die Gründe für die ungewöhnlich hohe Inzidenzrate bei Afroamerikanern bleiben unklar. Bei tödlichen Fällen spielen wahrscheinlich Ernährungsfaktoren eine Rolle, während Hormone auch bei der Regulierung des Prostatakrebswachstums wichtig sind. Dr. Charles Huggins erkannte diesen Effekt in den 1940er Jahren, als der Androgenentzug weiterhin der Eckpfeiler der Therapie fortgeschrittener Krankheiten blieb. Trotz der starken Indizienbeweise haben weder epidemiologische Studien noch Grundlagenwissenschaften klare Erkenntnisse über die ätiologische Rolle von Hormonen erbracht. Jüngste Beobachtungen zu Androgenrezeptor-Genpolymorphismen und ihrem Zusammenhang mit der endokrinen Expression und dem Prostatakrebsrisiko könnten jedoch wichtige Hinweise darauf liefern, wie eine ätiologische Rolle auf molekularer Ebene vermittelt werden könnte. Daher ist es wichtig zu versuchen, genetische Marker von Hochrisikokrebspatienten für notwendige Screening- und Beratungsbemühungen zu identifizieren.

Kürzlich wurde gezeigt, dass der Androgenrezeptor als ligandenabhängiger Transkriptionsregulator fungiert und dass diese Regulierung für die Kontrolle des Prostatawachstums und der Apoptose wichtig ist. Eine erhöhte androgene Stimulation, ein mögliches Nebenprodukt einer verkürzten CAG-Wiederholungslänge, könnte möglicherweise das Risiko der Entwicklung und Progression von Prostatakrebs erhöhen. Insbesondere kann eine kürzere CAG-Wiederholungssequenz mit Krebsarten verbunden sein, die Merkmale eines höheren histologischen Grades, einer extraprostatischen Ausbreitung und Fernmetastasen (Stadium C oder D) aufweisen. Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass Männer mit kürzeren CAG-Wiederholungen ein besonders höheres Risiko für Fernmetastasen und tödlichen Prostatakrebs haben. Die Ergebnisse zeigten, dass eine kürzere CAG-Wiederholungssequenz im Androgenrezeptor-Gen einen höheren Grad und fortgeschritteneren Zustand des Prostatakrebses bei Diagnose, Metastasierung und Mortalität vorhersagte. Allerdings beschränkten sich diese Studien auf Weiße, da nur eine kleine Anzahl afroamerikanischer Männer mit Prostatakrebs einbezogen wurde.

Die Häufigkeit von Prostatakrebs variiert zwischen afroamerikanischen und weißen Männern. Afroamerikanische Männer haben die höchsten bekannten Inzidenzraten weltweit, 66 % höher als weiße Männer in den USA. Die oben beschriebenen genetischen Befunde legen die Möglichkeit nahe, dass Rassenunterschiede in der Verteilung von Androgenrezeptor-Polymorphismen für die höhere Prostatakrebsrate verantwortlich sein könnten , die fortgeschrittenere Erkrankung und das jüngere Erkrankungsalter bei Afroamerikanern.

Diese Studie erstellte eine Kohorte von Prostatakrebspatienten, die hinsichtlich Histologie, Diagnosestadium und (im Laufe der Zeit) Mortalität gut charakterisiert sind. Diese Studie generiert Daten zur Länge der CAG-Wiederholungssequenz im Androgenrezeptor-Gen und zu den wichtigsten prognostischen Determinanten von Prostatakrebs (histologischer Grad und Zustand) zum Zeitpunkt der Diagnose bei schwarzen und weißen Veteranen. Die CAG-Wiederholungslängen auf dem Androgenrezeptor-Gen wurden für eine Kohorte von 145 afroamerikanischen und 150 weißen Veteranen mit Prostatakrebs ausgewertet.

Ergebnisse: Die durchschnittliche CAG-Wiederholungslänge des Androgenrezeptor-Gens betrug bei Kaukasiern 21,9 gegenüber 19,8 bei Afroamerikanern, p = 0,0001. Eine verkürzte CAG-Wiederholungslänge (CAG <= 18 versus CAG > 18) war jedoch nicht mit einem fortgeschrittenen Krebsstadium bei Diagnose, einem höheren PSA bei Diagnose oder einem höheren Gleason-Score (jeweils mit p>0,5) verbunden.

Schlussfolgerung: Die mittlere Androgenrezeptor-CAG-Wiederholungslänge war bei Afroamerikanern im Vergleich zu Patienten mit weißem Prostatakrebs um zwei Wiederholungen kürzer. Diese Ergebnisse geben Anlass zur Sorge, dass Prostatakrebs bei afroamerikanischen Männern möglicherweise weniger empfindlich auf eine Hormontherapie reagiert als bei weißen Männern. Diese Ergebnisse liefern eine biologische Begründung für klinische Studien, die die gemeinsame Verabreichung von Chemotherapie und Hormontherapie bei afroamerikanischen Männern mit fortgeschrittenem Prostatakrebs bewerten.