Studie av prostatakreft hos svarte og hvite amerikanske veteraner

Primære mål: Å evaluere forholdet mellom lengden av CAG-repetisjonssekvensen som forekommer i androgenreseptorgenet og prognostiske determinanter for prostatakreft (rase, alder, histologisk grad og stadium) på diagnosetidspunktet hos svarte og hvite veteraner.

Sekundære mål: Å skape en sikker, organisert bank av DNA-plasmaprøver hentet fra nylig diagnostiserte prostatakreftpasienter og analysere det perifere blod-DNAet for arvelige polymorfismer av androgenreseptorgenet.

Primære utfall: De primære utfallene er androgenreseptor CAG gjentatt sekvenslengde og sykdomsstadium.

Intervensjon: N/A

Studieabstrakt: Prostatakreft diagnostiseres hos omtrent 334 500 menn hvert år og står for nesten 41 800 dødsfall i USA. Prostatakreft er den ledende kreften som rammer veteraner og den nest ledende kreften blant alle amerikanere. Årsakene til prostatakreft og spesielt årsakene til den uvanlig høye forekomsten hos afroamerikanere forblir uklare. Kostholdsfaktorer spiller sannsynligvis en rolle i dødelige tilfeller, mens hormoner også er viktige for å regulere prostatakreftvekst. Dr. Charles Huggins anerkjente denne effekten på 1940-tallet, med androgenmangel som fortsatt hjørnesteinen i terapi for avansert sykdom. Til tross for de sterke omstendighetene, har verken epidemiologiske studier eller grunnleggende vitenskaper gitt klar innsikt i den etiologiske rollen til hormoner. Imidlertid kan nyere observasjoner angående androgenreseptorgenpolymorfismer og deres forhold til endokrine uttrykk og prostatakreftrisiko gi viktige ledetråder om hvordan en etiologisk rolle kan formidles på molekylært nivå. Derfor er det viktig å forsøke å identifisere genetiske markører for kreftpasienter med høy risiko for nødvendig screening og rådgivning.

Det har nylig blitt demonstrert at androgenreseptoren fungerer som en ligandavhengig transkripsjonsregulator, og at denne reguleringen er viktig for å kontrollere prostatavekst og apoptose. Økt androgen stimulering, et potensielt biprodukt av forkortet CAG-repetisjonslengde, kan potensielt øke risikoen for utvikling og progresjon av prostatakreft. Spesielt kan en kortere CAG-repetisjonssekvens være assosiert med kreft som har trekk av høyere histologisk grad, ekstraprostatisk forlengelse og fjernmetastaser (stadium C eller D). Nyere bevis tyder på at menn med kortere CAG-repetisjoner har spesielt høyere risiko for fjernmetastatisk og dødelig prostatakreft. Resultatene viste at en kortere CAG-repetisjonssekvens i androgenreseptorgenet predikerte høyere grad og avansert tilstand av prostatakreft ved diagnose, metastatisk sykdom og dødelighet. Imidlertid har disse studiene vært begrenset til hvite siden bare et lite antall afroamerikanske menn med prostatakreft ble inkludert.

Forekomsten av prostatakreft varierer mellom afroamerikanske og hvite menn. Afroamerikanske menn har den høyeste kjente forekomsten i verden, 66 % høyere enn hvite menn i USA. De genetiske funnene beskrevet ovenfor øker muligheten for at raseforskjeller i fordelingen av androgenreseptorpolymorfismer kan forklare den høyere forekomsten av prostatakreft , den mer avanserte sykdommen og den yngre alderen ved presentasjon hos afroamerikanere.

Denne studien skapte en kohort av prostatakreftpasienter som er godt karakterisert med hensyn til histologi, diagnosestadium og (over tid) dødelighet. Denne studien genererer data om lengden på CAG-repetisjonssekvensen som forekommer i androgenreseptorgenet og prognostiske determinanter for prostatakreft (histologisk grad og tilstand) på diagnosetidspunktet hos svarte og hvite veteraner. CAG-repetisjonslengder på androgenreseptorgenet ble evaluert for en kohort på 145 afroamerikanske og 150 hvite veteraner med prostatakreft.

Resultater: Gjennomsnittlig gjentakelseslengde for androgenreseptorgenet CAG for kaukasiere var 21,9 mot 19,8 for afroamerikanere, p=0,0001. Imidlertid var en trunkert CAG-repetisjonslengde (CAG <= 18 versus CAG > 18) ikke assosiert med avansert stadium av kreft ved diagnose, høyere PSA ved diagnose eller høyere Gleason-skåre (hver med p>0,5).

Konklusjon: Gjennomsnittlig androgenreseptor CAG-repetisjonslengde var 2 repetisjoner kortere for afroamerikanske versus hvite prostatakreftpasienter. Disse funnene vekker bekymring for at prostatakreft hos afroamerikanske menn kan være mindre følsomme for hormonbehandling enn hos hvite menn. Disse funnene gir en biologisk begrunnelse for kliniske studier som evaluerer felles administrasjon av kjemoterapi og hormonbehandling for afroamerikanske menn med avansert prostatakreft.