Prosztatarák tanulmányozása fekete-fehér amerikai veteránoknál

Elsődleges célok: Az androgén receptor génben előforduló CAG ismétlődési szekvencia hossza és a főbb prosztatarák prognosztikai meghatározói (faj, életkor, szövettani fokozat és stádium) közötti kapcsolat értékelése a diagnózis időpontjában fekete-fehér veteránokban.

Másodlagos célok: Az újonnan diagnosztizált prosztatarákos betegektől származó DNS-plazma minták biztonságos, szervezett bankjának létrehozása, és a perifériás vér DNS-ének vizsgálata az androgénreceptor gén öröklött polimorfizmusaira.

Elsődleges eredmények: Az elsődleges kimenetel az androgén receptor CAG ismétlődési szekvencia hossza és a betegség stádiuma.

Beavatkozás: N/A

Vizsgálat absztrakt: A prosztatarákot évente körülbelül 334 500 férfinál diagnosztizálják, és ez közel 41 800 halálesetért felelős az Egyesült Államokban. A prosztatarák a vezető rákbetegség, amely a veteránokat érinti, és a második vezető rák az összes amerikai között. A prosztatarák okai és különösen az afro-amerikaiak szokatlanul magas előfordulási arányának okai továbbra is homályosak. Az étrendi tényezők valószínűleg szerepet játszanak a halálos kimenetelű esetekben, míg a hormonok szintén fontosak a prosztatarák növekedésének szabályozásában. Dr. Charles Huggins felismerte ezt a hatást az 1940-es években, miközben az androgénmegvonás továbbra is az előrehaladott betegségek terápiájának sarokköve maradt. Az erős közvetett bizonyítékok ellenére sem az epidemiológiai vizsgálatok, sem az alaptudományok nem adtak egyértelmű betekintést a hormonok etiológiai szerepébe. Az androgénreceptor-gén-polimorfizmusokkal, valamint az endokrin expresszióval és a prosztatarák kockázatával való kapcsolatukkal kapcsolatos legújabb megfigyelések azonban fontos támpontokat adhatnak arra vonatkozóan, hogy az etiológiai szerep hogyan közvetíthető molekuláris szinten. Ezért fontos, hogy megkíséreljük azonosítani a magas kockázatú rákos betegek genetikai markereit a szükséges szűrés és tanácsadás érdekében.

A közelmúltban kimutatták, hogy az androgénreceptor ligandumfüggő transzkripciós szabályozóként működik, és ez a szabályozás fontos a prosztata növekedésének és apoptózisának szabályozásában. A megnövekedett androgén stimuláció, amely a CAG ismétlési hosszának lerövidülésének lehetséges mellékterméke, potenciálisan növelheti a prosztatarák kialakulásának és progressziójának kockázatát. Különösen egy rövidebb CAG ismétlődési szekvencia társulhat olyan rákokhoz, amelyek magasabb szövettani fokú, extraprosztatikus kiterjedésű és távoli metasztázisokkal (C vagy D stádium) rendelkeznek. A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy a rövidebb CAG-ismétlésekkel rendelkező férfiak különösen nagyobb kockázatnak vannak kitéve a távoli metasztatikus és halálos prosztatarák kialakulásának. Az eredmények azt mutatták, hogy az androgénreceptor-gén rövidebb CAG-ismétlődési szekvenciája a prosztatarák magasabb fokú és előrehaladott állapotát jelezte előre a diagnóziskor, a metasztatikus betegséget és a mortalitást. Ezek a vizsgálatok azonban csak fehérekre korlátozódtak, mivel csak kis számú prosztatarákos afroamerikai férfi vett részt a vizsgálatban.

A prosztatarák előfordulása az afro-amerikai és a fehér férfiak között változó. Az afro-amerikai férfiaknál a legmagasabb ismert előfordulási arány a világon, 66%-kal magasabb, mint az Egyesült Államokban élő fehér férfiaknál. A fent leírt genetikai leletek felvetik annak lehetőségét, hogy az androgénreceptor-polimorfizmusok eloszlásában mutatkozó faji különbségek felelősek a prosztatarák magasabb arányáért. , az előrehaladottabb betegség és a fiatalabb életkor az afro-amerikaiaknál.

Ez a tanulmány olyan prosztatarákos betegek csoportját hozta létre, akik jól jellemezhetők a szövettani, a diagnózis stádiuma és (idővel) mortalitása tekintetében. Ez a tanulmány adatokat generál az androgén receptor génben előforduló CAG ismétlődő szekvencia hosszáról és a fő prosztatarák prognosztikai meghatározóiról (szövettani fokozat és állapot) a diagnózis időpontjában fekete-fehér veteránoknál. Az androgénreceptor gén CAG ismétlődési hosszát egy 145 afroamerikai és 150 prosztatarákos fehér veteránból álló kohorszra értékelték.

Eredmények: Az androgén receptor gén átlagos CAG ismétlődési hossza a kaukázusiaknál 21,9, szemben az afroamerikaiaknál 19,8, p=0,0001. Azonban a csonka CAG-ismétlési hossz (CAG <= 18 versus CAG > 18) nem járt együtt a rák előrehaladott stádiumával a diagnóziskor, a magasabb PSA-értékkel a diagnóziskor vagy a magasabb Gleason-pontszámmal (mindegyik p>0,5).

Következtetés: Az androgén receptor CAG ismétlődésének átlagos hossza 2 ismétléssel rövidebb volt az afroamerikaiaknál, mint a fehér prosztatarákos betegeknél. Ezek az eredmények aggodalomra adnak okot, hogy az afroamerikai férfiak prosztatarákja kevésbé érzékeny a hormonterápiára, mint a fehér férfiaknál. Ezek az eredmények biológiailag megalapozzák azokat a klinikai vizsgálatokat, amelyek a kemoterápia és a hormonterápia együttes alkalmazását értékelik előrehaladott prosztatarákban szenvedő afroamerikai férfiak számára.