Transplantační terapie kmenových buněk s Campath-1H pro léčbu pokročilé mycosis Fungoides a Sezaryho syndromu
Fáze I/II studie transplantace hematopoetických kmenových buněk z mobilizované periferní krve odpovídající HLA pro pokročilý Mycosis Fungoides/Sezary syndrom za použití nemyeloablativního kondicionování s Campath-1H
Tato studie bude zkoumat bezpečnost a účinnost modifikovaného postupu transplantace dárcovských kmenových buněk pro léčbu pokročilé mycosis fungoides (MF), lymfomu primárně postihujícího kůži, a Sezaryho syndromu (SS), leukemické formy onemocnění. Darované kmenové buňky (buňky produkované kostní dření, které dozrávají na různé krevní složky bílé krvinky, červené krvinky a krevní destičky) mohou vyléčit pacienty s určitými leukémiemi a lymfomy a mnohočetným myelomem. Tyto buňky vytvářejí zcela novou, fungující kostní dřeň. Kromě toho imunitní buňky od dárce rostou a vytvářejí nový imunitní systém, který pomáhá bojovat s infekcemi. Nové imunitní buňky také napadají jakékoli reziduální nádorové buňky, které v těle zůstaly po intenzivní chemoterapii. Transplantace kmenových buněk však přináší značné riziko smrti, protože vyžaduje úplné potlačení imunitního systému vysokodávkovanou chemoterapií a ozařováním. Lymfocyty od dárce mohou navíc způsobit to, co se nazývá reakce štěpu proti hostiteli (GvHD), kdy tyto buňky vidí buňky pacienta jako cizí a vyvolají imunitní odpověď, která je zničí. Ve snaze snížit tato rizika budou pacientům v této studii podávána nízkodávková chemoterapie a žádné ozařování, což je režim, který tělo snáze toleruje a zahrnuje kratší období úplného potlačení imunity. Kromě toho bude monoklonální protilátka s názvem Campath-1H podána cílovým lymfocytům, včetně těch, které se staly rakovinnými.
Pro tuto studii mohou být způsobilí pacienti s pokročilým MF nebo SS, kteří jsou ve věku mezi 18 a 70 lety a mají odpovídajícího rodinného dárce ve věku 18 let nebo starší. Uchazeči budou mít anamnézu, fyzikální vyšetření a krevní testy, vyšetření funkce plic a srdce, rentgen hrudníku, oční vyšetření a odběr kostní dřeně (odběr jehlou asi polévkové lžíce dřeně z kyčelní kosti), a malou kožní biopsii (chirurgické odstranění kousku tkáně pro mikroskopické vyšetření) nebo jehlovou biopsii nádoru.
Kmenové buňky budou odebrány jak od pacienta, tak od dárce. Za tímto účelem bude hormon G-CSF vstřikován pod kůži několik dní, aby vytlačil kmenové buňky z kostní dřeně do krevního řečiště. Poté budou kmenové buňky odebrány aferézou. Při tomto postupu se krev odebírá jehlou umístěnou v jedné paži a pumpuje se do přístroje, kde se oddělí a odstraní potřebné buňky. Zbytek krve je vrácen jehlou v druhé paži.
Před transplantací se do hlavní žíly zavede centrální žilní trakt (velká plastová trubice). Tato zkumavka může zůstat v těle a může být použita po celou dobu léčby k dodání darovaných kmenových buněk, podávání léků, v případě potřeby transfuze krve a odběru vzorků krve. Několik dní před transplantačním postupem pacienti zahájí přípravný režim nízkodávkové chemoterapie s Campathem 1H, fludarabinem a v případě potřeby cyklofosfamidem. Po dokončení kondicionační terapie budou kmenové buňky podávány infuzí po dobu až 4 hodin. Aby se zabránilo odmítnutí dárcovských buněk a GvHD, budou cyklosporin a mykofenolát mofetil podávány ústy nebo žilou po dobu přibližně 3 měsíců počínaje 4 dny před transplantací.
Předpokládaná doba hospitalizace je 3 až 4 dny, kdy budou u prvních 3 dávek Campathu sledovány nežádoucí účinky léků. Zbytek výkonů, včetně transplantace, lze provést ambulantně. Následné návštěvy po dobu prvních 3 měsíců po transplantaci budou naplánovány jednou nebo dvakrát týdně za účelem fyzického vyšetření, krevních testů a kontroly symptomů. Poté budou návštěvy naplánovány na 6, 12, 18, 24, 30, 36 a 48 měsíců po transplantaci. Návštěvy po dobu prvních 3 let budou zahrnovat krevní testy, biopsie kůže a biopsie kostní dřeně.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Primární kožní T-buněčné lymfomy (CTCL) jsou skupinou lymfoproliferativních poruch charakterizovaných lokalizací neoplastických T-buněk na kůži při projevu. Mycosis fungoides (MF) a jeho leukemická varianta Sezaryho syndrom (SS) jsou nejrozšířenějšími formami CTCL. Zatímco časné stadium MF je omezeno na náplasti a plaky zahrnující kůži, u většiny pacientů se nakonec vyvinou kožní nádory, generalizovaná erytrodermie nebo diseminace do periferní krve, lymfatických uzlin nebo viscerálních orgánů. V současnosti existující terapie nádorového stadia a diseminovaného CTCL je paliativní, přičemž většina pacientů umírá během 1-5 let. Přítomnost CD8+ buněk v těsné blízkosti dermálních neoplastických infiltrátů v časných stádiích onemocnění a klinická odpověď pozorovaná u některých imunomodulačních činidel naznačuje, že CTCL může být potenciálními cíli pro intervence založené na imunoterapii.
Alogenní transplantace kmenových buněk je léčebná modalita úspěšně využívaná u řady hematologických malignit. Léčebný účinek tohoto přístupu je částečně zprostředkován T lymfocyty pocházejícími od dárce s reaktivitou na leukemické buňky pacienta. Síla tohoto efektu štěpu versus leukemie (GVL) je nejlépe ilustrována u pacientů s relabujícím chronickým myeloidním luekemem (CML) po alogenní transplantaci kostní dřeně, u kterých může infuze lymfocytů od jednoho dárce (DLI) navodit remisi. Předpokládáme, že neoplastické T lymfocyty u MF/SS mohou být podobně citlivé na efekt štěpu vs. tumor (GVT). Bohužel pokročilý věk pacientů a 25% až 35% riziko mortality související s transplantací (TRM) znemožňují použití konvenční „dávkově intenzivní“ alogenní transplantace kmenových buněk periferní krve (PBSCT) u pacientů s pokročilým CTCL, kteří by z toho jinak mohli mít prospěch. přístup. Riziko TRM související s kondicionováním lze alespoň částečně obejít použitím režimu kondicionování se sníženou intenzitou k přípravě pacienta na transplantaci.
V této studii budeme léčit muže a netěhotné ženy ve věku od 18 do 70 let (oba včetně) trpící pokročilým MF/SS pomocí alogenní transplantace kmenových buněk periferní krve (PBSC) od rodinného dárce shodného s HLA. nebo HLA shodný (shoda na úrovni alely 10/10) nepříbuzný dárce. K indukci imunosuprese hostitele, aby se usnadnilo přihojení krvetvorby a lymfoidního štěpu dárce, bude použit režim nízké intenzity nemyeloablativního kondicionování využívající monoklonální protilátku proti CD52 Campath-1H (alemtuzumab) a fludarabin. Očekáváme minimální myelosupresi hostitele a následně sníženou časnou transplantační toxicitu s tímto přípravným režimem. Imunitní a hematopoetické rekonstituce bude dosaženo infuzí nemanipulovaných kmenových buněk periferní krve mobilizovaných faktorem stimulujícím kolonie granulocytů (G-CSF) od dárce. Infuze dárcovských lymfocytů v přírůstkových dávkách bude použita k podpoře přihojení štěpu nebo regrese onemocnění, pokud je to indikováno. Cyklosporin A (CSA) se bude používat jako profylaxe proti reakci štěpu proti hostiteli (GVHD), s úpravami dávky, pokud je to nutné, aby se podpořil úplný dárcovský chimérismus a regrese onemocnění.
Podle tohoto protokolu bude léčeno celkem až 25 subjektů (příjemců transplantátu). Primárním koncovým bodem této studie je účinnost (podíl subjektů dosahujících kompletní odezvy). Mezi další cílové body patří hodnocení chimérismu dárce-hostitel v různých hematopoetických a lymfoidních buňkách, celková odpověď, incidence akutní a chronické GVHD, selhání štěpu, hodnocení rekonstituce lymfoidní podskupiny, morbidita a mortalita související s transplantací a celkové přežití bez onemocnění a výsledky transplantace podle typu dárce (příbuzný vs. nepříbuzný).
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 1
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
- KRITÉRIA ZAHRNUTÍ – PŘÍJEMCE:
Věk 18-70 let (oba včetně)
Pacienti stadia IIb až IVb s MF (diagnostická biopsie nebo konzistentní s MF), kteří progredovali navzdory alespoň jednomu léčebnému režimu a všichni pacienti s SS
A
Předpokládaný střední přežití méně než 5 let nebo oslabení v důsledku jejich onemocnění.
Zotavení z akutní toxicity předchozí léčby MF/SS (na stupeň nižší nebo rovný 1 [CTCAE v3.0]) nebo stabilizace toxicity, ke které došlo po předchozí léčbě MF/SS.
HIV negativní
Stav výkonu ECOG 1 nebo méně.
Žádná závažná orgánová dysfunkce nevylučující transplantaci.
DLCO větší nebo rovné 60 procentům předpokládané
Ejekční frakce levé komory větší nebo rovna 40 procentům.
Méně než nebo rovno 25 procentům jater postižených metastatickým nádorem podle CT vyšetření.
6/6 HLA shodného rodinného dárce nebo 10/10 shodného nepříbuzného dárce na dostupné alelické úrovni
Schopnost porozumět výzkumné povaze studie a poskytnout informovaný souhlas.
DÁRCE SOUVISEJÍCÍ S KRITÉRII ZAPOJENÍ A NESOUVISEJÍCÍ:<TAB>
6/6 HLA odpovídající rodinný dárce nebo 10/10 HLA odpovídající nepříbuzný dárce
Věk vyšší nebo rovný 18 letům
Schopnost porozumět výzkumné povaze studie a poskytnout informovaný souhlas.
Pro nepříbuzného dárce se použijí kritéria pro zařazení nepříbuzného dárce NMDP, jak je uvedeno v dokumentu (http://bethematch.org/WorkArea/DownloadAsset.aspx?id=1960).
Způsobilost dárce bude dokončena podle standardů NMDP a v souladu s nejnovějšími a nejpřísnějšími směrnicemi FDA.
KRITÉRIA VYLOUČENÍ (KTERÉKOLI Z NÁSLEDUJÍCÍCH) – PŘÍJEMCE
Pacientka je těhotná nebo kojící
Věk vyšší než 70 nebo méně než 18 let
Stav výkonu ECOG 2 nebo více.
Psychiatrická porucha nebo mentální nedostatečnost příjemce nebo dárce dostatečně závažná na to, aby bylo dodržování léčby BMT nepravděpodobné a informovaný souhlas byl nemožný.
Závažné očekávané onemocnění nebo selhání orgánu neslučitelné s přežitím po BMT a kde se přežití považuje za nedostatečné pro posouzení výsledku transplantace (tj. méně než 3 měsíce).
DLCO předpovídalo méně než 60 procent
Ejekční frakce levé komory méně než 40 procent
Sérový kreatinin vyšší než 2,0 mg/dl
Sérový bilirubin vyšší než 4 mg/dl, transaminázy vyšší než 5násobek horní hranice normálu
HIV pozitivní
Anamnéza jiných malignit v posledních pěti letech s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže
Důkaz pro metastatické onemocnění CNS
Onemocnění zahrnující rentgenologicky více než 25 procent jater.
KRITÉRIA VYLOUČENÍ (kterékoli z následujících) – SOUVISEJÍCÍ A NESPOUZÍCÍ DÁRCE:
Dárkyně těhotná nebo kojící
Věk méně než 18 let
HIV pozitivní (dárci, kteří jsou pozitivní na hepatitidu B (HBV), hepatitidu C (HCV) nebo lidský lymfotropní virus T-buněk (HTLV-1), budou použiti podle uvážení zkoušejícího po konzultaci a schválení příjemcem).
Srpkovitá hemoglobinopatie včetně HbSS nebo HbsC (u nepříbuzných dárců bude testování hemoglobinopatií prováděno pouze v případě klinické indikace).
Anamnéza malignity do 5 let s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže.
Dárce nezpůsobilý k podání G-CSF a podstoupit aferézu (nekontrolovaná hypertenze, mrtvice v anamnéze, trombocytopenie).
Psychiatrická porucha nebo mentální deficit dárce dostatečně závažný, aby bylo dodržování léčby BMT nepravděpodobné a informovaný souhlas byl nemožný.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: N/A
- Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Transplantační terapie kmenových buněk s Campath-1H
Příjemci dostávali nemyeloablativní preparativní režim alemtuzumabu 30 mg iv třikrát týdně po dobu dvou týdnů s následným fludarabinem 25 mg/m2/den po dobu pěti dnů a následně PBPC štěpem zaměřeným na dodání ≥ 5x106 CD34+ buněk/kg.
Cyklosporin A (CSA) pro profylaxi GVHD používaný zpočátku s cílovými hladinami CSA v terapeutickém rozmezí (200 - 400 ng/ml).
|
cyklosporin
Ostatní jména:
fludarabin
Ostatní jména:
Odpovídající kmenové buňky periferního dárce
Ostatní jména:
Camppath
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Účinnost nemyeloablativního preparativního režimu
Časové okno: 36 měsíců
|
Podíl subjektů, které dosáhly úplné odpovědi.
Kompletní odpověď (CR) je definována jako: vymizení všech známek a symptomů kožních T-buněčných lymfomů (CTCL) po dobu alespoň jednoho měsíce.
|
36 měsíců
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků, kteří zažili akutní GVHD stupně II-IV
Časové okno: až 100 dní
|
Počet účastníků, kteří prodělali akutní GVHD stupně II-IV Akutní GVHD byla klasifikována a hodnocena prospektivně pomocí kritérií z Konsensuální konference o klasifikaci akutní GVHD v roce 1994. Stupně jsou definovány jako: Stupeň II: Kůže = vyrážka na 25-50 procentech tělesného povrchu; Játra = celkový bilirubin 3,1-6,0 mg/dl; Dolní GI = průjem 1001-1500 ml/den. Stupeň III: Kůže = vyrážka na > 50 % povrchu těla; Játra = celkový bilirubin 6,1 - 15,0 mg/dl; Dolní GI = průjem > 1500 ml/den. Stupeň IV: Kůže = Generalizovaná erytrodermie plus bulózní formace; Játra = celkový bilirubin >15 mg/dl; Dolní GI = Silná bolest břicha s ileem nebo bez něj. GVHD II. stupně jako středně těžké, III. stupně jako těžké a IV. stupně život ohrožující. |
až 100 dní
|
|
Počet účastníků, kteří zažili chronické onemocnění štěpu versus hostitel
Časové okno: Den 100 až 3 roky
|
Počet účastníků, kteří po transplantaci kmenových buněk prodělali chronickou reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) Diagnóza klinických příznaků chronické GVHD byla stanovena prospektivně a klasifikována retrospektivně na omezené nebo rozsáhlé na základě revidované Seattleské klasifikace.
Chronická závažnost GvHD kategorizovaná jako "omezená" je definována jako: lokalizované kožní léze s omezeným postižením jater nebo bez něj a "rozsáhlá" je definována jako: generalizované postižení kůže, velké jaterní komplikace nebo postižení jakéhokoli jiného orgánu.
|
Den 100 až 3 roky
|
|
Počet účastníků, kteří zažili selhání štěpu
Časové okno: až 100 dní
|
Počet účastníků, u kterých došlo k selhání štěpu.
Selhání štěpu je definováno jako: selhání dosažení trvalého přihojení po transplantaci kmenových buněk.
|
až 100 dní
|
|
Celková odezva
Časové okno: Do 3 let
|
Celková odpověď po transplantaci kmenových buněk. Kompletní odpověď (CR) je definována jako: vymizení všech známek a symptomů kožních T-buněčných lymfomů (CTCL) po dobu alespoň jednoho měsíce. Částečná odpověď (PR) - 50% nebo větší pokles součtu součinů nejdelších kolmých průměrů všech měřených lézí (větší než 50% zmenšení oblasti postižení onemocněním v případě kožního onemocnění) trvající po dobu alespoň jednoho měsíce. Nesmí se objevit žádné nové metastatické léze. Stabilní onemocnění je definováno jako: měření tumoru nesplňující kritéria CR, PR nebo PD. Progresivní onemocnění (PD) - zvýšení o 25 % nebo více v součtu součinů nejdelších kolmých průměrů všech měřených lézí (větší než 25% nárůst plochy postižení onemocněním v případě kožního onemocnění) ve srovnání s nejmenším předchozí měření nebo rozvoj jakéhokoli nového metastatického nebo kožního onemocnění. |
Do 3 let
|
|
Počet účastníků, kteří zažili úmrtnost související s transplantací
Časové okno: den 100
|
Počet účastníků, kteří zaznamenali úmrtnost související s transplantací do 100. dne
|
den 100
|
|
Počet účastníků Celkové přežití
Časové okno: až 5 let
|
Počet účastníků celkové přežití po transplantaci kmenových buněk.
Celkové přežití je definováno jako počet živých účastníků po transplantaci kmenových buněk
|
až 5 let
|
|
Počet účastníků, kteří zůstali bez onemocnění
Časové okno: až 100 dní
|
Počet účastníků, kteří přežili bez onemocnění po transplantaci kmenových buněk.
Přežití bez onemocnění je definováno jako přežití bez relapsu onemocnění nebo progrese onemocnění po transplantaci kmenových buněk.
|
až 100 dní
|
|
Počet účastníků, kteří zažili přihojení
Časové okno: až 100 dní
|
Počet účastníků, u kterých došlo k přihojení po transplantaci kmenových buněk.
Přihojení štěpu je definováno jako počet neutrofilů vyšší než 0,5 x 10^9.
|
až 100 dní
|
|
Počet účastníků, kteří zažili obnovu krevních destiček
Časové okno: až 100 dní
|
Počet účastníků, kteří zaznamenali zotavení krevních destiček do 100. dne po transplantaci kmenových buněk.
Výtěžnost krevních destiček je definována jako počet krevních destiček vyšší než 50 x 10^9/l bez transfuze krevních destiček.
|
až 100 dní
|
|
Počet účastníků, kteří zažili obnovu červených krvinek
Časové okno: až 100 dní
|
Počet účastníků, kteří zažili obnovu červených krvinek po transplantaci kmenových buněk.
Obnova červených krvinek je definována jako dosažení nezávislosti na transfuzi.
|
až 100 dní
|
|
Střední doba v měsících k dosažení úplného myeloidního a úplného chimérismu dárcovských T-buněk
Časové okno: Až 22 měsíců
|
Střední doba v měsících k dosažení plného myeloidního a plného dárcovského chimérismu T-buněk.
Myeloidní (CD34+) a T-buněčné (CD3+) chimerismy byly stanoveny pomocí PCR analýzy krátkých tandemových repetic (STR).
Plný dárcovský chimérismus je definován jako > 95 % dárcovských buněk v periferní krvi ve specifické linii.
|
Až 22 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Georg Aue, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Rook AH, Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 1995 Oct;9(5):997-1010.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhadovaný)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Infekce
- Onemocnění imunitního systému
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Lymfoproliferativní poruchy
- Lymfatická onemocnění
- Imunoproliferativní poruchy
- Lymfom, Non-Hodgkin
- Choroba
- Bakteriální infekce a mykózy
- Lymfom
- Lymfom, T-buňka, kožní
- Lymfom, T-buňka
- Syndrom
- Mykózy
- Mycosis Fungoides
- Sezaryho syndrom
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Inhibitory enzymů
- Antirevmatika
- Antineoplastická činidla
- Imunosupresivní látky
- Imunologické faktory
- Antineoplastická činidla, Imunologická
- Dermatologická činidla
- Antifungální látky
- Inhibitory kalcineurinu
- Fludarabin
- Cyklosporin
- Cyklosporiny
- Alemtuzumab
Další identifikační čísla studie
- 020250
- 02-H-0250 (Jiný identifikátor: NIH - National Heart, Lung, and Blood Institute)
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .