Terapia de transplante de células-tronco com Campath-1H para tratar micose fungoide avançada e síndrome de Sezary
Um estudo de fase I/II de transplante de células-tronco hematopoiéticas de sangue periférico mobilizado compatível com HLA para síndrome de micose fungóide/Sezary avançada usando condicionamento não mieloablativo com Campath-1H
Este estudo investigará a segurança e a eficácia de um procedimento modificado de transplante de células-tronco de doadores para o tratamento avançado de micose fungoide (MF), um linfoma que afeta principalmente a pele, e a síndrome de Sezary (SS), uma forma leucêmica da doença. Células-tronco doadas (células produzidas pela medula óssea que amadurecem nos diferentes componentes do sangue, glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas) podem curar pacientes com certas leucemias e linfomas e mieloma múltiplo. Essas células geram uma medula óssea completamente nova e funcional. Além disso, as células imunes do doador crescem e geram um novo sistema imunológico para ajudar a combater infecções. As novas células imunológicas também atacam quaisquer células tumorais residuais deixadas no corpo após a quimioterapia intensiva. No entanto, o transplante de células-tronco traz um risco significativo de morte, porque requer a supressão completa do sistema imunológico com altas doses de quimioterapia e radiação. Além disso, os linfócitos do doador podem causar o que é chamado de doença do enxerto versus hospedeiro (GvHD), na qual essas células veem as células do paciente como estranhas e montam uma resposta imune para destruí-las. Para tentar reduzir esses riscos, os pacientes deste estudo receberão quimioterapia de baixa dose e nenhuma radiação, um regime que é mais fácil para o corpo tolerar e envolve um período mais curto de supressão imunológica completa. Além disso, um anticorpo monoclonal chamado Campath-1H será administrado para atingir os linfócitos, incluindo aqueles que se tornaram cancerosos.
Pacientes com MF ou SS avançada com idade entre 18 e 70 anos e um doador familiar compatível com 18 anos de idade ou mais podem ser elegíveis para este estudo. Os candidatos terão um histórico médico, exame físico e exames de sangue, testes de função pulmonar e cardíaca, raios-X do tórax, exame oftalmológico e amostragem de medula óssea (retirada através de uma agulha de cerca de uma colher de sopa de medula do osso do quadril), e pequena biópsia de pele (remoção cirúrgica de um pedaço de tecido para exame microscópico) ou biópsia por agulha do tumor.
As células-tronco serão coletadas do paciente e do doador. Para fazer isso, o hormônio G-CSF será injetado sob a pele por vários dias para empurrar as células-tronco da medula óssea para a corrente sanguínea. Em seguida, as células-tronco serão coletadas por aférese. Neste procedimento, o sangue é retirado por meio de uma agulha colocada em um braço e bombeado para uma máquina onde as células necessárias são separadas e removidas. O resto do sangue é devolvido através de uma agulha no outro braço.
Antes do transplante, uma linha venosa central (grande tubo de plástico) é colocada em uma veia principal. Este tubo pode permanecer no corpo e ser usado durante todo o período de tratamento para entregar as células-tronco doadas, administrar medicamentos, transfundir sangue, se necessário, e coletar amostras de sangue. Vários dias antes do procedimento de transplante, os pacientes iniciarão um regime de condicionamento de quimioterapia de baixa dose com Campath 1H, fludarabina e, se necessário, ciclofosfamida. Quando a terapia de condicionamento estiver concluída, as células-tronco serão infundidas por um período de até 4 horas. Para ajudar a prevenir a rejeição de células de doadores e GvHD, a ciclosporina e o micofenolato de mofetil serão administrados por via oral ou intravenosa por cerca de 3 meses, começando 4 dias antes do transplante.
A internação hospitalar prevista é de 3 a 4 dias, quando as primeiras 3 doses de Campath serão monitoradas quanto aos efeitos colaterais dos medicamentos. O restante dos procedimentos, incluindo o transplante, pode ser feito em nível ambulatorial. As visitas de acompanhamento nos primeiros 3 meses após o transplante serão agendadas uma ou duas vezes por semana para exame físico, exames de sangue e verificação dos sintomas. Em seguida, serão agendadas visitas aos 6, 12, 18, 24, 30, 36 e 48 meses pós-transplante. As visitas nos primeiros 3 anos incluirão exames de sangue, biópsias de pele e biópsias de medula óssea.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Linfomas cutâneos primários de células T (CTCL) são um grupo de distúrbios linfoproliferativos caracterizados pela localização de células T neoplásicas na pele na apresentação. A micose fungoide (MF) e sua variante leucêmica, a síndrome de Sezary (SS), são as formas mais prevalentes de LCCT. Enquanto a fase inicial da MF é restrita a manchas e placas envolvendo a pele, a maioria dos pacientes eventualmente desenvolve tumores cutâneos, eritrodermia generalizada ou disseminação para o sangue periférico, linfonodos ou órgãos viscerais. A terapia atualmente existente de estágio tumoral e CTCL disseminado é paliativa, com a maioria dos pacientes morrendo dentro de 1-5 anos. A presença de células CD8+ próximas a infiltrados neoplásicos dérmicos nos estágios iniciais da doença e a resposta clínica observada com alguns agentes imunomoduladores sugerem que CTCL podem ser alvos potenciais para intervenções baseadas em imunoterapia.
O transplante alogênico de células-tronco é uma modalidade de tratamento curativo empregada com sucesso em várias neoplasias hematológicas. O efeito curativo desta abordagem é em parte mediado por linfócitos T derivados de doadores com reatividade para células leucêmicas de pacientes. O poder deste efeito enxerto versus leucemia (GVL) é melhor ilustrado em pacientes com Luekema Mielóide Crônico (LMC) recidivante após um transplante alogênico de medula óssea, nos quais uma infusão de linfócitos de um único doador (DLI) pode induzir a remissão. Nossa hipótese é que as células T neoplásicas em MF/SS podem ser igualmente suscetíveis a um efeito enxerto versus tumor (GVT). Infelizmente, a idade avançada do paciente e um risco de 25% a 35% de mortalidade relacionada ao transplante (TRM) impedem o uso de transplante alogênico convencional de células-tronco periféricas do sangue (PBSCT) 'dose intensiva' em pacientes com CTCL avançado que, de outra forma, poderiam se beneficiar deste abordagem. O risco de TRM relacionado ao condicionamento pode ser contornado, pelo menos parcialmente, usando um regime de condicionamento de intensidade reduzida para preparar o paciente para o transplante.
Neste estudo, trataremos homens e mulheres não grávidas com idades entre 18 e 70 anos (ambos inclusive) sofrendo de MF/SS avançada com um transplante alogênico de células-tronco do sangue periférico (PBSC) de um doador familiar compatível com HLA ou um doador não aparentado compatível com HLA (correspondência de nível de alelo 10/10). Um regime de condicionamento não mieloablativo de baixa intensidade empregando o anticorpo monoclonal anti-CD52 Campath-1H (alemtuzumab) e fludarabina será usado para induzir a imunossupressão do hospedeiro para facilitar o enxerto hematopoiético e linfoide do doador. Antecipamos mielossupressão mínima do hospedeiro e, consequentemente, reduzimos a toxicidade precoce do transplante com este regime de condicionamento. A reconstituição imunológica e hematopoiética será obtida pela infusão de células-tronco do sangue periférico mobilizadas com fator de estimulação de colônia de granulócitos (G-CSF) não manipuladas derivadas de doadores. A infusão de linfócitos doadores em doses incrementais será utilizada para promover a enxertia ou regressão da doença quando indicado. A ciclosporina A (CSA) será usada como profilaxia contra a doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD), com ajustes de dose feitos conforme necessário para favorecer o quimerismo completo do doador e a regressão da doença.
Um total de até 25 indivíduos (receptores de transplante) serão tratados neste protocolo. O ponto final primário deste estudo é a eficácia (proporção de indivíduos que atingem uma resposta completa). Outros pontos finais incluem a avaliação do quimerismo doador-hospedeiro em várias células hematopoiéticas e linfóides, resposta global, incidência de GVHD aguda e crônica, falha do enxerto, avaliação da reconstituição do subconjunto linfóide, morbidade e mortalidade relacionadas ao transplante e sobrevida livre de doença e global e o resultados do transplante por tipo de doador (relacionado vs. não aparentado).
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
- CRITÉRIOS DE INCLUSÃO-DESTINATÁRIO:
De 18 a 70 anos (ambos incluídos)
Pacientes estágios IIb a IVb com MF (biópsia diagnóstica ou consistente com MF) que progrediram apesar de pelo menos um regime de tratamento e todos os pacientes com SS
E
Sobrevida média antecipada inferior a 5 anos ou debilitação como resultado de sua doença.
Recuperação da toxicidade aguda do tratamento anterior para MF/SS (para menor ou igual ao grau 1 [CTCAE v3.0]) ou estabilização da toxicidade decorrente da terapia anterior para MF/SS.
HIV negativo
Status de desempenho ECOG de 1 ou menos.
Sem disfunção orgânica importante que impeça o transplante.
DLCO maior ou igual a 60 por cento previsto
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo maior ou igual a 40 por cento.
Menos ou igual a 25 por cento do fígado envolvido com tumor metastático por tomografia computadorizada.
6/6 doadores familiares compatíveis com HLA ou 10/10 doadores não aparentados compatíveis no nível alélico disponível
Capacidade de compreender a natureza investigativa do estudo e fornecer consentimento informado.
DOADOR RELACIONADO AOS CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E NÃO RELACIONADO:<TAB>
6/6 doadores familiares HLA compatíveis ou 10/10 doadores não aparentados HLA compatíveis
Idade maior ou igual a 18 anos
Capacidade de compreender a natureza investigativa do estudo e fornecer consentimento informado.
Para doadores não aparentados, os critérios de inclusão de doadores não aparentados do NMDP serão usados conforme descrito no documento (http://bethematch.org/WorkArea/DownloadAsset.aspx?id=1960).
A elegibilidade do doador será concluída de acordo com os padrões do NMDP e de acordo com as diretrizes mais recentes e rigorosas da FDA.
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO (QUALQUER DOS SEGUINTES)-DESTINATÁRIO
Paciente grávida ou lactante
Idade superior a 70 anos ou inferior a 18 anos
Status de desempenho ECOG de 2 ou mais.
Transtorno psiquiátrico ou deficiência mental do receptor ou doador suficientemente grave para tornar improvável a adesão ao tratamento de TMO e impossibilitar o consentimento informado.
Doença antecipada grave ou falência de órgão incompatível com a sobrevivência do TMO e onde a sobrevivência é considerada insuficiente para avaliar o resultado do transplante (ou seja, menos de 3 meses).
DLCO inferior a 60 por cento previsto
Fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 40 por cento
Creatinina sérica superior a 2,0 mg/dl
Bilirrubina sérica superior a 4 mg/dl, transaminases superiores a 5 vezes o limite superior do normal
HIV positivo
História de outras neoplasias malignas nos últimos cinco anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular da pele
Evidência de doença metastática do SNC
Doença envolvendo mais de 25% do fígado radiograficamente.
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO (qualquer um dos seguintes) - DOADOR RELACIONADO E NÃO RELACIONADO:
Doadora grávida ou lactante
Idade inferior a 18 anos
HIV positivo (doadores positivos para hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) ou vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1) serão usados a critério do investigador após aconselhamento e aprovação do receptor).
Hemoglobinopatia falciforme, incluindo HbSS ou HbsC (para doadores não aparentados, o teste para hemoglobinopatias só será feito quando clinicamente indicado).
História de malignidade dentro de 5 anos, exceto carcinoma basocelular ou escamoso da pele.
Doador inapto para receber G-CSF e submetido a aférese (hipertensão não controlada, história de acidente vascular cerebral, trombocitopenia).
Distúrbio psiquiátrico ou deficiência mental do doador suficientemente grave para tornar improvável a adesão ao tratamento de TMO e impossibilitar o consentimento informado.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Terapia de transplante de células-tronco com Campath-1H
Os receptores receberam um regime preparativo não mieloablativo de alentuzumabe 30 mg iv três vezes por semana durante duas semanas, seguido de fludarabina 25 mg/m2/dia por cinco dias, seguido de um enxerto de PBPC direcionado para fornecer ≥ 5x106 células CD34+/kg.
Ciclosporina A (CSA) para profilaxia de GVHD usada inicialmente com níveis-alvo de CSA na faixa terapêutica (200 -400 ng/ml).
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ciclosporina
Outros nomes:
fludarabina
Outros nomes:
Células-tronco de um doador periférico compatível
Outros nomes:
Acampamento
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Eficácia do regime preparativo não mieloablativo
Prazo: 36 meses
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Proporção de sujeitos que obtiveram uma resposta completa.
A resposta completa (RC) é definida como: desaparecimento de todos os sinais e sintomas dos linfomas cutâneos de células T (LCCT) por um período de pelo menos um mês.
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36 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes que apresentaram DECH aguda graus II-IV
Prazo: até 100 dias
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Número de participantes que apresentaram DECH aguda graus II-IV A DECH aguda foi classificada e estadiada prospectivamente usando critérios da Conferência de Consenso sobre Classificação de DECH Aguda de 1994. As notas são definidas como: Grau II: Pele = erupção cutânea em 25-50 por cento da superfície corporal; Fígado = Bilirrubina Total 3,1-6,0 mg/dL; IG inferior = Diarréia 1.001-1.500 mL/dia. Grau III: Pele = Erupção cutânea em >50% da superfície corporal; Fígado = Bilirrubina Total 6,1 - 15,0 mg/dL; IG inferior = Diarréia > 1.500 mL/dia. Grau IV: Pele = Eritrodermia generalizada mais formação bolhosa; Fígado = Bilirrubina Total >15 mg/dL; GI inferior = dor abdominal intensa com ou sem íleo. GVHD de grau II como moderada, grau III como grave e grau IV com risco de vida. |
até 100 dias
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Número de participantes que apresentaram doença crônica do enxerto versus hospedeiro
Prazo: Dia 100 até 3 anos
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Número de participantes que apresentaram doença crônica do enxerto contra hospedeiro (DECH) após transplante de células-tronco O diagnóstico das características clínicas da DECH crônica foi determinado prospectivamente e classificado retrospectivamente em limitado ou extenso com base na Classificação Revisada de Seattle.
A gravidade da GvHD crônica categorizada como "limitada" é definida como: lesões cutâneas localizadas com ou sem envolvimento hepático limitado e "extensa" é definida como: envolvimento generalizado da pele, complicações hepáticas importantes ou envolvimento de qualquer outro órgão.
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Dia 100 até 3 anos
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Número de participantes que apresentaram falha no enxerto
Prazo: até 100 dias
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Número de participantes que apresentaram falha do enxerto.
A falha do enxerto é definida como: a falha em conseguir um enxerto sustentado após o transplante de células-tronco.
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até 100 dias
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Resposta Geral
Prazo: Até 3 anos
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Resposta geral após transplante de células-tronco. A resposta completa (RC) é definida como: desaparecimento de todos os sinais e sintomas dos linfomas cutâneos de células T (LCCT) por um período de pelo menos um mês. Resposta parcial (RP) - uma diminuição de 50% ou mais na soma dos produtos dos diâmetros perpendiculares mais longos de todas as lesões medidas (uma redução superior a 50% na área de envolvimento da doença no caso de doença cutânea) com duração de um período de pelo menos um mês. Não podem aparecer novas lesões metastáticas. Doença estável é definida como: medições tumorais que não atendem aos critérios de CR, PR ou PD. Doença progressiva (DP) - aumento de 25% ou mais na soma dos produtos dos maiores diâmetros perpendiculares de todas as lesões medidas (um aumento superior a 25% na área de envolvimento da doença no caso de doença cutânea) em comparação com o menor medições anteriores, ou o desenvolvimento de qualquer nova doença metastática ou cutânea. |
Até 3 anos
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Número de participantes que sofreram mortalidade relacionada ao transplante
Prazo: dia 100
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Número de participantes que sofreram mortalidade relacionada ao transplante até o dia 100
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dia 100
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Número de participantes Sobrevivência geral
Prazo: até 5 anos
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Número de sobrevida global dos participantes após transplante de células-tronco.
A sobrevida global é definida como o número de participantes vivos após o transplante de células-tronco
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até 5 anos
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Número de participantes que permaneceram livres de doenças
Prazo: até 100 dias
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Número de participantes que permaneceram com sobrevida livre de doença após transplante de células-tronco.
A sobrevivência livre de doença é definida como a sobrevivência livre de recidiva ou progressão da doença após transplante de células-tronco.
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até 100 dias
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Número de participantes que experimentaram o enxerto
Prazo: até 100 dias
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Número de participantes que experimentaram enxerto após transplante de células-tronco.
O enxerto é definido quando a contagem de neutrófilos é superior a 0,5 x10 ^ 9.
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até 100 dias
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Número de participantes que experimentaram recuperação plaquetária
Prazo: até 100 dias
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Número de participantes que apresentaram recuperação de plaquetas até o dia 100 após o transplante de células-tronco.
A recuperação de plaquetas é definida quando a contagem de plaquetas é superior a 50 x 10^9/l sem transfusão de plaquetas.
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até 100 dias
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Número de participantes que experimentaram recuperação de glóbulos vermelhos
Prazo: até 100 dias
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Número de participantes que tiveram recuperação de glóbulos vermelhos após transplante de células-tronco.
A recuperação dos glóbulos vermelhos é definida como a obtenção da independência transfusional.
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até 100 dias
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Tempo médio em meses para atingir o quimerismo completo de células T mieloides e de doadores completos
Prazo: Até 22 meses
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Tempo médio em meses para atingir o quimerismo completo de células T mieloides e do doador completo.
Os quimerismos mieloides (CD34+) e de células T (CD3+) foram determinados por análise de PCR de repetições curtas em tandem (STR).
O quimerismo total do doador é definido como >95% de células derivadas do doador no sangue periférico em uma linhagem específica.
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Até 22 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Georg Aue, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Rook AH, Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 1995 Oct;9(5):997-1010.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Processos Patológicos
- Infecções
- Doenças do sistema imunológico
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Distúrbios Linfoproliferativos
- Doenças Linfáticas
- Distúrbios imunoproliferativos
- Linfoma Não-Hodgkin
- Doença
- Infecções Bacterianas e Micoses
- Linfoma
- Linfoma de Células T Cutâneo
- Linfoma de Células T
- Síndrome
- Micoses
- Micose Fungóide
- Síndrome de Sezary
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Anti-Infecciosos
- Inibidores Enzimáticos
- Agentes Antirreumáticos
- Agentes Antineoplásicos
- Agentes imunossupressores
- Fatores imunológicos
- Agentes Antineoplásicos Imunológicos
- Agentes dermatológicos
- Antifúngicos
- Inibidores de Calcineurina
- Fludarabina
- Ciclosporina
- Ciclosporinas
- Alentuzumabe
Outros números de identificação do estudo
- 020250
- 02-H-0250 (Outro identificador: NIH - National Heart, Lung, and Blood Institute)
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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