Terapia de trasplante de células madre con Campath-1H para el tratamiento de la micosis fungoide avanzada y el síndrome de Sézary
Un estudio de fase I/II de trasplante de células madre hematopoyéticas de sangre periférica movilizada compatible con HLA para micosis fungoide avanzada/síndrome de Sézary usando acondicionamiento no mieloablativo con Campath-1H
Este estudio investigará la seguridad y eficacia de un procedimiento de trasplante de células madre de un donante modificado para tratar la micosis fungoide (MF) avanzada, un linfoma que afecta principalmente a la piel, y el síndrome de Sezary (SS), una forma leucémica de la enfermedad. Las células madre donadas (células producidas por la médula ósea que maduran en los diferentes componentes de la sangre, glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas) pueden curar a los pacientes con ciertas leucemias y linfomas y mieloma múltiple. Estas células generan una médula ósea funcional completamente nueva. Además, las células inmunitarias del donante crecen y generan un nuevo sistema inmunitario para ayudar a combatir las infecciones. Las nuevas células inmunitarias también atacan las células tumorales residuales que quedan en el cuerpo después de la quimioterapia intensiva. Sin embargo, el trasplante de células madre conlleva un riesgo significativo de muerte, ya que requiere la supresión total del sistema inmunitario con dosis altas de quimioterapia y radiación. Además, los linfocitos del donante pueden causar lo que se denomina enfermedad de injerto contra huésped (GvHD, por sus siglas en inglés), en la cual estas células ven las células del paciente como extrañas y generan una respuesta inmunitaria para destruirlas. Para tratar de reducir estos riesgos, los pacientes de este estudio recibirán quimioterapia en dosis bajas y no radiación, un régimen que es más fácil de tolerar para el cuerpo e implica un período más corto de supresión inmunitaria completa. Además, se administrará un anticuerpo monoclonal llamado Campath-1H para atacar los linfocitos, incluidos aquellos que se han vuelto cancerosos.
Los pacientes con MF o SS avanzada que tengan entre 18 y 70 años de edad y tengan un donante familiar compatible de 18 años o más pueden ser elegibles para este estudio. A los candidatos se les realizará un historial médico, examen físico y análisis de sangre, pruebas de función pulmonar y cardíaca, radiografías de tórax, examen de la vista y muestreo de médula ósea (extracción a través de una aguja de aproximadamente una cucharada de médula del hueso de la cadera), y pequeña biopsia de piel (extirpación quirúrgica de un trozo de tejido para examen microscópico) o biopsia con aguja del tumor.
Las células madre se recolectarán tanto del paciente como del donante. Para hacer esto, se inyectará la hormona G-CSF debajo de la piel durante varios días para expulsar las células madre de la médula ósea hacia el torrente sanguíneo. Luego, las células madre serán recolectadas por aféresis. En este procedimiento, la sangre se extrae a través de una aguja colocada en un brazo y se bombea a una máquina donde se separan y extraen las células requeridas. El resto de la sangre se devuelve a través de una aguja en el otro brazo.
Antes del trasplante, se coloca una línea venosa central (tubo de plástico grande) en una vena principal. Este tubo puede permanecer en el cuerpo y usarse durante todo el período de tratamiento para administrar las células madre donadas, administrar medicamentos, transfundir sangre, si es necesario, y extraer muestras de sangre. Varios días antes del procedimiento de trasplante, los pacientes comenzarán un régimen de acondicionamiento de quimioterapia de dosis baja con Campath 1H, fludarabina y, si es necesario, ciclofosfamida. Cuando se complete la terapia de acondicionamiento, las células madre se infundirán durante un período de hasta 4 horas. Para ayudar a prevenir el rechazo de las células del donante y la GvHD, se administrarán ciclosporina y micofenolato de mofetilo por vía oral o intravenosa durante aproximadamente 3 meses a partir de 4 días antes del trasplante.
La estadía anticipada en el hospital es de 3 a 4 días, cuando se controlarán las primeras 3 dosis de Campath para detectar efectos secundarios del fármaco. El resto de procedimientos, incluido el trasplante, se pueden realizar de forma ambulatoria. Las visitas de seguimiento durante los primeros 3 meses después del trasplante se programarán una o dos veces por semana para un examen físico, análisis de sangre y control de síntomas. Luego, se programarán visitas a los 6, 12, 18, 24, 30, 36 y 48 meses postrasplante. Las visitas durante los primeros 3 años incluirán análisis de sangre, biopsias de piel y biopsias de médula ósea.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Los linfomas cutáneos primarios de células T (CTCL, por sus siglas en inglés) son un grupo de trastornos linfoproliferativos caracterizados por la localización de células T neoplásicas en la piel en el momento de la presentación. La micosis fungoide (MF) y su variante leucémica del síndrome de Sezary (SS) son las formas más prevalentes de CTCL. Mientras que la MF en etapa temprana se limita a parches y placas que afectan la piel, la mayoría de los pacientes eventualmente desarrollan tumores cutáneos, eritrodermia generalizada o diseminación a la sangre periférica, ganglios linfáticos u órganos viscerales. La terapia existente actualmente para el estadio tumoral y CTCL diseminado es paliativa, y la mayoría de los pacientes mueren dentro de 1 a 5 años. La presencia de células CD8+ muy cerca de los infiltrados neoplásicos dérmicos en las primeras etapas de la enfermedad y la respuesta clínica observada con algunos agentes inmunomoduladores sugiere que CTCL puede ser un objetivo potencial para las intervenciones basadas en inmunoterapia.
El trasplante alogénico de células madre es una modalidad de tratamiento curativo empleada con éxito en una serie de neoplasias malignas hematológicas. El efecto curativo de este enfoque está mediado en parte por los linfocitos T derivados de donantes con reactividad para las células leucémicas del paciente. El poder de este efecto injerto contra leucemia (GVL) se ilustra mejor en pacientes con luekema mieloide crónico (CML) recidivante después de un trasplante alogénico de médula ósea, en quienes una infusión de linfocitos de un solo donante (DLI) puede inducir la remisión. Presumimos que las células T neoplásicas en MF/SS pueden ser igualmente susceptibles a un efecto de injerto contra tumor (GVT). Desafortunadamente, la edad avanzada del paciente y un riesgo de mortalidad relacionada con el trasplante (TRM) del 25 % al 35 % impiden el uso del trasplante alogénico de células madre de sangre periférica (PBSCT, por sus siglas en inglés) de "dosis intensiva" convencional en pacientes con LCCT avanzado que, de lo contrario, podrían beneficiarse de este acercarse. El riesgo de TRM relacionado con el acondicionamiento se puede eludir al menos parcialmente mediante el uso de un régimen de acondicionamiento de intensidad reducida para preparar al paciente para el trasplante.
En este estudio, trataremos a sujetos masculinos y femeninos no embarazadas entre las edades de 18 y 70 años (ambos inclusive) que sufren de MF/SS avanzada con un trasplante alogénico de células madre de sangre periférica (PBSC) de un donante familiar HLA compatible o un donante no emparentado compatible con HLA (coincidencia de nivel de alelo 10/10). Se utilizará un régimen de acondicionamiento no mieloablativo de baja intensidad que emplea el anticuerpo monoclonal anti-CD52 Campath-1H (alemtuzumab) y fludarabina para inducir la inmunosupresión del huésped para facilitar el injerto linfoide y hematopoyético del donante. Anticipamos mielosupresión mínima del huésped y, en consecuencia, reducción de la toxicidad temprana del trasplante con este régimen de acondicionamiento. La reconstitución inmunitaria y hematopoyética se logrará mediante la infusión de células madre de sangre periférica movilizadas con factor de estimulación de colonias de granulocitos (G-CSF) derivado de donante no manipulado. La infusión de linfocitos del donante en dosis incrementales se usará para promover el injerto o la regresión de la enfermedad cuando esté indicado. La ciclosporina A (CSA) se utilizará como profilaxis contra la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD), con ajustes de dosis según sea necesario para favorecer el quimerismo completo del donante y la regresión de la enfermedad.
Un total de hasta 25 sujetos (receptores de trasplantes) serán tratados en este protocolo. El punto final primario de este estudio es la eficacia (proporción de sujetos que lograron una respuesta completa). Otros puntos finales incluyen la evaluación del quimerismo donante-huésped en varias células hematopoyéticas y linfoides, la respuesta general, la incidencia de EICH aguda y crónica, el fracaso del injerto, la evaluación de la reconstitución del subconjunto linfoide, la morbilidad y mortalidad relacionadas con el trasplante y la supervivencia general y libre de enfermedad y la resultados del trasplante según el tipo de donante (relacionado frente a no relacionado).
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
- CRITERIOS DE INCLUSIÓN-RECEPTOR:
Edades 18-70 años (ambos inclusive)
Pacientes en estadios IIb a IVb con MF (biopsia diagnóstica o consistente con MF) que han progresado a pesar de al menos un régimen de tratamiento y todos los pacientes con SS
Y
Mediana de supervivencia prevista inferior a 5 años o debilitamiento como resultado de su enfermedad.
Recuperación de la toxicidad aguda del tratamiento previo para MF/SS (hasta un grado igual o inferior a 1 [CTCAE v3.0]) o estabilización de la toxicidad que se produce a partir del tratamiento previo para MF/SS.
VIH negativo
Estado funcional ECOG de 1 o menos.
Sin disfunción orgánica importante que impida el trasplante.
DLCO mayor o igual al 60 por ciento previsto
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor o igual al 40 por ciento.
Menos o igual al 25 por ciento del hígado involucrado con tumor metastásico por tomografía computarizada.
6/6 donante familiar HLA compatible o 10/10 donante no emparentado compatible en el nivel alelo disponible
Capacidad para comprender la naturaleza de investigación del estudio y dar su consentimiento informado.
CRITERIOS DE INCLUSIÓN DONANTE RELACIONADO y NO RELACIONADO:<TAB>
6/6 donante familiar HLA compatible o 10/10 donante no emparentado HLA compatible
Edad mayor o igual a 18 años
Capacidad para comprender la naturaleza de investigación del estudio y dar su consentimiento informado.
Para donantes no relacionados, se utilizarán los criterios de inclusión de donantes no relacionados del NMDP como se describe en el documento (http://bethematch.org/WorkArea/DownloadAsset.aspx?id=1960).
La elegibilidad de los donantes se completará según los estándares del NMDP y de acuerdo con las pautas más recientes y estrictas de la FDA.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (CUALQUIERA DE LOS SIGUIENTES)-BENEFICIARIO
Paciente embarazada o lactante
Mayor de 70 años o menor de 18 años
Estado funcional ECOG de 2 o más.
Trastorno psiquiátrico o deficiencia mental del receptor o donante lo suficientemente grave como para hacer improbable el cumplimiento del tratamiento BMT e imposibilitar el consentimiento informado.
Enfermedad mayor anticipada o falla orgánica incompatible con la supervivencia de BMT y donde la supervivencia se considera insuficiente para evaluar el resultado del trasplante (es decir, menos de 3 meses).
DLCO inferior al 60 por ciento previsto
Fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior al 40 por ciento
Creatinina sérica superior a 2,0 mg/dl
Bilirrubina sérica superior a 4 mg/dl, transaminasas superiores a 5 veces el límite superior de lo normal
VIH positivo
Antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años, a excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.
Evidencia de enfermedad metastásica del SNC
Enfermedad que afecta a más del 25 por ciento del hígado radiográficamente.
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN (cualquiera de los siguientes)-DONANTE RELACIONADO Y NO RELACIONADO:
Donante embarazada o lactante
Edad menor de 18 años
VIH positivo (los donantes que sean positivos para la hepatitis B (VHB), la hepatitis C (VHC) o el virus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1) se utilizarán a discreción del investigador después del asesoramiento y la aprobación del receptor).
Hemoglobinopatía falciforme, incluida HbSS o HbsC (para donantes no emparentados, las pruebas de hemoglobinopatías solo se realizarán cuando esté clínicamente indicado).
Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años, excepto carcinoma basocelular o escamoso de la piel.
Donante no apto para recibir G-CSF y sometido a aféresis (hipertensión no controlada, antecedentes de ictus, trombocitopenia).
Trastorno psiquiátrico o deficiencia mental del donante lo suficientemente grave como para hacer improbable el cumplimiento del tratamiento de BMT e imposibilitar el consentimiento informado.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
|
Experimental: Terapia de trasplante de células madre con Campath-1H
Los receptores recibieron un régimen preparatorio no mieloablativo de alemtuzumab 30 mg iv tres veces por semana durante dos semanas, seguido de fludarabina 25 mg/m2/día durante cinco días, seguido de un injerto de PBPC destinado a administrar ≥ 5x106 células CD34+/kg.
Ciclosporina A (CSA) para la profilaxis de la EICH utilizada inicialmente con niveles objetivo de CSA en el rango terapéutico (200 -400 ng/ml).
|
ciclosporina
Otros nombres:
fludarabina
Otros nombres:
Células madre de un donante periférico compatible
Otros nombres:
Campamento
Otros nombres:
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Eficacia del régimen preparativo no mieloablativo
Periodo de tiempo: 36 meses
|
Proporción de sujetos que lograron una respuesta completa.
La respuesta completa (RC) se define como: desaparición de todos los signos y síntomas de los linfomas cutáneos de células T (CTCL) durante un período de al menos un mes.
|
36 meses
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
Número de participantes que experimentaron EICH aguda grados II-IV
Periodo de tiempo: hasta 100 días
|
Número de participantes que experimentaron EICH aguda grados II-IV La EICH aguda se clasificó y estadificó de forma prospectiva utilizando los criterios de la Conferencia de Consenso de 1994 sobre la clasificación de la EICH aguda. Las calificaciones se definen como: Grado II: Piel = erupción en 25-50 por ciento de la superficie corporal; Hígado = Bilirrubina total 3,1-6,0 mg/dL; GI inferior = Diarrea 1001-1500 ml/día. Grado III: Piel = Erupción en >50% de la superficie corporal; Hígado = Bilirrubina total 6,1 - 15,0 mg/dL; GI inferior = Diarrea > 1500 ml/día. Grado IV: Piel = eritrodermia generalizada más formación ampollosa; Hígado = Bilirrubina total >15 mg/dL; GI bajo = dolor abdominal severo con o sin íleo. La EICH de grado II es moderada, la de grado III es grave y la de grado IV es potencialmente mortal. |
hasta 100 días
|
|
Número de participantes que experimentaron enfermedad de injerto contra huésped crónica
Periodo de tiempo: Día 100 hasta 3 años
|
Número de participantes que experimentaron enfermedad de injerto contra huésped (EICH) crónica después de un trasplante de células madre. El diagnóstico de las características clínicas de la EICH crónica se determinó prospectivamente y se clasificó retrospectivamente en limitado o extenso según la Clasificación Revisada de Seattle.
La gravedad de la GvHD crónica categorizada como "limitada" se define como: lesiones cutáneas localizadas con o sin afectación hepática limitada y "extensa" se define como: afectación cutánea generalizada, complicaciones hepáticas importantes o afectación de cualquier otro órgano.
|
Día 100 hasta 3 años
|
|
Número de participantes que experimentaron fracaso del injerto
Periodo de tiempo: hasta 100 días
|
Número de participantes que experimentaron fracaso del injerto.
El fracaso del injerto se define como: la imposibilidad de lograr un injerto sostenido después del trasplante de células madre.
|
hasta 100 días
|
|
Respuesta general
Periodo de tiempo: Hasta 3 años
|
Respuesta general después del trasplante de células madre. La respuesta completa (RC) se define como: desaparición de todos los signos y síntomas de los linfomas cutáneos de células T (CTCL) durante un período de al menos un mes. Respuesta parcial (PR): una disminución del 50 % o más en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares más largos de todas las lesiones medidas (una reducción superior al 50 % en el área de afectación de la enfermedad en el caso de una enfermedad cutánea) que dura un período de al menos un mes. No pueden aparecer nuevas lesiones metastásicas. La enfermedad estable se define como: mediciones del tumor que no cumplen con los criterios de CR, PR o PD. Enfermedad progresiva (PD): aumento del 25 % o más en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares más largos de todas las lesiones medidas (un aumento superior al 25 % en el área de afectación de la enfermedad en el caso de la enfermedad cutánea) en comparación con las más pequeñas. mediciones previas, o el desarrollo de cualquier nueva enfermedad metastásica o cutánea. |
Hasta 3 años
|
|
Número de participantes que experimentaron mortalidad relacionada con los trasplantes
Periodo de tiempo: día 100
|
Número de participantes que experimentaron mortalidad relacionada con el trasplante antes del día 100
|
día 100
|
|
Número de participantes Supervivencia general
Periodo de tiempo: hasta 5 años
|
Número de supervivencia general de los participantes después del trasplante de células madre.
La supervivencia general se define como el número de participantes vivos después del trasplante de células madre.
|
hasta 5 años
|
|
Número de participantes que permanecieron libres de enfermedad
Periodo de tiempo: hasta 100 días
|
Número de participantes que permanecieron libres de enfermedad después del trasplante de células madre.
La supervivencia libre de enfermedad se define como la supervivencia libre de recaída o progresión de la enfermedad después de un trasplante de células madre.
|
hasta 100 días
|
|
Número de participantes que experimentaron el injerto
Periodo de tiempo: hasta 100 días
|
Número de participantes que experimentaron un injerto después de un trasplante de células madre.
El injerto se define cuando el recuento de neutrófilos es superior a 0,5 x 10 ^ 9.
|
hasta 100 días
|
|
Número de participantes que experimentaron la recuperación de plaquetas
Periodo de tiempo: hasta 100 días
|
Número de participantes que experimentaron recuperación de plaquetas hasta el día 100 después del trasplante de células madre.
La recuperación de plaquetas se define cuando el recuento de plaquetas es superior a 50 x 10^9/l sin transfusión de plaquetas.
|
hasta 100 días
|
|
Número de participantes que experimentaron la recuperación de glóbulos rojos
Periodo de tiempo: hasta 100 días
|
Número de participantes que experimentaron recuperación de glóbulos rojos después de un trasplante de células madre.
La recuperación de los glóbulos rojos se define como lograr la independencia transfusional.
|
hasta 100 días
|
|
Tiempo medio en meses para lograr el quimerismo mieloide completo y de células T del donante completo
Periodo de tiempo: Hasta 22 meses
|
Tiempo medio en meses para lograr el quimerismo mieloide completo y de células T del donante completo.
Los quimerismos mieloides (CD34+) y de células T (CD3+) se determinaron mediante análisis por PCR de repeticiones cortas en tándem (STR).
El quimerismo total del donante se define como >95% de células derivadas del donante en la sangre periférica en un linaje específico.
|
Hasta 22 meses
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Georg Aue, M.D., National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI)
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Rook AH, Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T-cell lymphoma. Hematol Oncol Clin North Am. 1995 Oct;9(5):997-1010.
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Estimado)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Procesos Patológicos
- Infecciones
- Enfermedades del sistema inmunológico
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Trastornos linfoproliferativos
- Enfermedades linfáticas
- Trastornos inmunoproliferativos
- Linfoma No Hodgkin
- Enfermedad
- Infecciones bacterianas y micosis
- Linfoma
- Linfoma, De Células T, Cutáneo
- Linfoma de células T
- Síndrome
- Micosis
- Micosis Fungoide
- Síndrome de Sézary
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Inhibidores de enzimas
- Agentes antirreumáticos
- Agentes antineoplásicos
- Agentes inmunosupresores
- Factores inmunológicos
- Agentes antineoplásicos inmunológicos
- Agentes dermatológicos
- Agentes antifúngicos
- Inhibidores de calcineurina
- Fludarabina
- Ciclosporina
- Ciclosporinas
- Alemtuzumab
Otros números de identificación del estudio
- 020250
- 02-H-0250 (Otro identificador: NIH - National Heart, Lung, and Blood Institute)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .