Pyrazoloakridin a transplantace kmenových buněk nebo kostní dřeně při léčbě mladých pacientů s vysoce rizikovým neuroblastomem

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít diagnózu neuroblastomu (morfologie ICD-O 9500/3) ověřenou histologicky a/nebo průkazem shluků nádorových buněk v kostní dřeni se zvýšenými metabolity katecholaminů v moči

• Pacienti musí pro vstup do studie splnit jedno ze dvou následujících kritérií stavu onemocnění;

  • Současné nebo předchozí progresivní onemocnění (PD) podle kritérií INRC
  • Buď smíšená odpověď (MR) nebo žádná odpověď (NR) podle kritérií INRC po dokončení minimálně 4 cyklů indukční terapie

• Pacienti splňující kritéria stavu onemocnění buď v kategorii A nebo B, musí mít také alespoň jedno z následujících míst onemocnění, aby mohli vstoupit do studie:

  • Alespoň jedna nádorová léze na CT nebo MRI, která je >= 20 mm v alespoň jednom rozměru (spirální CT léze musí být >= 10 mm v alespoň jednom rozměru)
  • MIBG sken s pozitivním vychytáváním minimálně na jednom místě
  • Onemocnění kostní dřeně dokumentované standardní histologií bilaterálního aspirátu kostní dřeně a bioptických vzorků
• Pacienti > 16 let: Karnofsky >= 50 %; Pacienti =< 16 let: Lansky >= 50 %; pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu; očekávaná délka života musí být u všech pacientů >= 2 měsíce

• Pacienti se před vstupem do této studie musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí chemoterapie, imunoterapie nebo radioterapie

  • Chemoterapie a/nebo biologická léčiva: Nesmí dostat léčbu do 3 týdnů od vstupu do této studie (4 týdny v případě předchozí nitrosmočoviny
  • Radiace: Nejméně 4 týdny od poslední dávky radiační terapie na alespoň jednu lézi, která se používá jako kritérium pro způsobilost ke studii; pouze 2 týdny musí uplynout od poslední dávky záření (malý port) do léze, která není použita pro způsobilost ke studii; minimálně 6 měsíců musí uplynout od poslední dávky předchozí kraniospinální XRT a ozařování na >= 50 % pánve nebo TBI
  • Transplantace kmenových buněk (SCT): Od autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk (aHSCT) muselo uplynout >= 9 měsíců
  • Předchozí léčba MIBG: Od léčby terapeutickými dávkami MIBG musí uplynout alespoň 12 týdnů
  • Specifická omezení předchozí terapie pro studii: pacienti, kteří mají v anamnéze alogenní HSCT, nejsou vhodní
• Růstový faktor(y): Nejméně 7 dní od podání poslední dávky jakéhokoli myeloidního růstového faktoru
• Každý pacient zvažovaný pro tento protokol musí splňovat následující kritéria pro minimální počet autologních kmenových buněk dostatečný k záchraně krvetvorby; ke splnění tohoto požadavku lze použít kombinaci produktů
• Všechny produkty z kmenových buněk infundované podle tohoto protokolu musí splňovat následující kritéria pro analýzu nádorů: Žádné nádorové buňky detekovatelné imunocytologií NEBO u pacientů, kterým byl dříve proveden odběr PBSC a u produktu v době odběru nebyly provedeny žádné imunocytologické testy: Tento produkt lze v této studii použít k infuzi, pokud lze standardní histologickou analýzou do 4 týdnů od odběru PBSC prokázat, že oboustranný aspirát kostní dřeně a bioptické vzorky pacienta jsou bez nádoru
• Glomerulární filtrace (GFR) pomocí metody odběru krve nebo 12hodinového sběru moči pro clearance kreatininu >= 100 ml/min/1,73 m^2
• Sérový kreatinin = < 1,5 x horní hranice normálu pro věk
• Normální ejekční frakce (>= 55 %) dokumentovaná echokardiogramem nebo radionuklidovým hodnocením MUGA NEBO normální frakční zkrácení (>= 27 %) dokumentované echokardiogramem
• Celkový bilirubin < 1,5 x horní hranice normy
• AST/ALT =< 3 x horní hranice normálu
• Krevní destičky >= 75 000/ul (nezávislé na transfuzi)
• Hemoglobin >= 8 g/dl (transfuze povolena)
• Protože hodnocení hematopoetické toxicity je pro tuto studii zásadní, budou stejná kritéria aplikována na pacienty s nádorovou infiltrací kostní dřeně
• Normální funkce plic, která se projevuje bez dušnosti v klidu a bez potřeby kyslíku

Kritéria vyloučení:

• Do studie nebudou povoleny žádné pacientky, které jsou těhotné nebo kojící; Těhotenské testy musí být provedeny u žen, které jsou po menarchátu; muži a ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud během léčby nesouhlasili s používáním účinné metody antikoncepce
• Pacienti s aktivními infekcemi vyžadujícími intravenózní antivirotika, antibiotika nebo antimykotika; pacienti na prodloužené antimykotické léčbě jsou stále vhodní, pokud jsou kultivační a biopsie negativní při podezření na reziduální radiografické léze a splňují další kritéria orgánové funkce; pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV séropozitivní, se stabilním onemocněním a bez větších zdravotních problémů, kteří nejsou na antiretrovirové léčbě, mohou být podle uvážení vedoucího studie způsobilí
• Předchozí léčba pyrazoloakridinem (PZA)
• Alogenní HSCT v anamnéze

• Neurologické výluky:

  • Akutní nebo chronické onemocnění CNS
  • Historie záchvatů
  • Mozkové krvácení nebo mrtvice v anamnéze
  • Metastázy parenchymu do CNS dokumentované CT hlavy s kontrastem nebo MRI hlavy s gadoliniem provedeným do 30 dnů od vstupu do studie. Pacienti s epidurálními metastázami způsobujícími hromadný účinek na mozek jsou rovněž vyloučeni (metastázy v lebce jsou povoleny za předpokladu, že nejsou spojeny s intrakraniálním onemocněním, které stlačuje nebo vytlačuje mozek