Pyrazoloacridin und Stammzell- oder Knochenmarktransplantation bei der Behandlung junger Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen eine Diagnose eines Neuroblastoms (ICD-O-Morphologie 9500/3) haben, die durch Histologie und/oder Nachweis von Tumorzellklumpen im Knochenmark mit erhöhten Katecholamin-Metaboliten im Urin bestätigt wurde

• Patienten müssen eines der beiden folgenden Krankheitsstatuskriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können;

  • Aktuelle oder frühere progressive Erkrankung (PD) nach INRC-Kriterien
  • Entweder gemischtes Ansprechen (MR) oder kein Ansprechen (NR) nach INRC-Kriterien nach Abschluss von mindestens 4 Zyklen Induktionstherapie

• Patienten, die die Kriterien für den Krankheitsstatus in Kategorie A oder B erfüllen, müssen außerdem mindestens eine der folgenden Krankheitsherde aufweisen, um an der Studie teilnehmen zu können:

  • Mindestens eine Tumorläsion im CT- oder MRT-Scan, die >= 20 mm in mindestens einer Dimension ist (spiralförmige CT-Läsion muss >= 10 mm in mindestens einer Dimension sein)
  • MIBG-Scan mit positiver Aufnahme an mindestens einer Stelle
  • Knochenmarkerkrankung, dokumentiert durch Standardhistologie von bilateralen Knochenmarkaspiraten und Biopsieproben
• Patienten > 16 Jahre: Karnofsky >= 50 %; Patienten = < 16 Jahre: Lansky >= 50 %; Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, gelten für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig; Die Lebenserwartung muss für alle Patienten >= 2 Monate betragen

• Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben

  • Chemotherapie und/oder Biologika: Darf nicht innerhalb von 3 Wochen nach Eintritt in diese Studie behandelt worden sein (4 Wochen, wenn vorherige Nitroharnstoffe
  • Bestrahlung: Mindestens 4 Wochen seit der letzten Dosis der Strahlentherapie an mindestens einer Läsion, die als Kriterium für die Eignung für die Studie verwendet wurde; nur 2 Wochen dürfen seit der letzten Strahlendosis (kleiner Port) einer Läsion vergehen, die nicht für die Studieneignung verwendet wurde; mindestens 6 Monate müssen seit der letzten Dosis einer vorangegangenen kraniospinalen XRT und Bestrahlung von >= 50 % des Beckens oder TBI vergangen sein
  • Stammzelltransplantation (SCT): >= 9 Monate müssen seit der autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (aHSCT) vergangen sein
  • Vorherige MIBG-Therapie: Seit der Behandlung mit therapeutischen Dosen von MIBG müssen mindestens 12 Wochen vergangen sein
  • Studienspezifische Einschränkungen der Vortherapie: Patienten mit allogener HSZT in der Vorgeschichte sind nicht teilnahmeberechtigt
• Wachstumsfaktor(en): Mindestens 7 Tage seit Verabreichung der letzten Dosis eines myeloischen Wachstumsfaktors
• Jeder Patient, der für dieses Protokoll in Betracht gezogen wird, muss die folgenden Kriterien für eine Mindestanzahl an autologen Stammzellen erfüllen, die ausreicht, um die Hämatopoese zu retten; eine Kombination von Produkten kann verwendet werden, um diese Anforderung zu erfüllen
• Alle gemäß diesem Protokoll infundierten Stammzellprodukte müssen die folgenden Kriterien für die Tumoranalyse erfüllen: Keine Tumorzellen nachweisbar durch Immunzytologie ODER für Patienten, bei denen zuvor eine PBSC-Entnahme durchgeführt wurde und zum Zeitpunkt der Entnahme keine immunzytologischen Tests mit dem Produkt durchgeführt wurden: Dieses Produkt kann für die Infusion in dieser Studie verwendet werden, wenn das bilaterale Knochenmarkaspirat und die Biopsieproben des Patienten innerhalb von 4 Wochen nach der PBSC-Entnahme durch Standardhistologie als tumorfrei nachgewiesen werden können
• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) mit Blutentnahmemethode oder 12-Stunden-Urinsammlung für Kreatinin-Clearance >= 100 ml/min/1,73 m^2
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x obere Altersgrenze
• Normale Ejektionsfraktion (>= 55 %), dokumentiert durch Echokardiogramm oder Radionuklid-MUGA-Bewertung ODER normale fraktionelle Verkürzung (>= 27 %), dokumentiert durch Echokardiogramm
• Gesamtbilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts
• AST/ALT = < 3 x Obergrenze des Normalwertes
• Thrombozyten >= 75.000/µl (transfusionsunabhängig)
• Hämoglobin >= 8 g/dl (Transfusion erlaubt)
• Da die Bewertung der hämatopoetischen Toxizität für diese Studie wesentlich ist, werden die gleichen Kriterien auf Patienten mit Tumorinfiltration des Knochenmarks angewendet
• Normale Lungenfunktion ohne Ruhedyspnoe und ohne Sauerstoffbedarf

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Patientinnen dürfen nicht an der Studie teilnehmen; bei Frauen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden; gebärfähige Männer und Frauen dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Patienten mit aktiven Infektionen, die intravenöse Virostatika, Antibiotika oder Antimykotika benötigen; Patienten unter längerer antimykotischer Therapie sind weiterhin förderfähig, wenn sie kulturell und biopsienegativ bei Verdacht auf verbleibende radiologische Läsionen sind und andere Organfunktionskriterien erfüllen; Patienten, die bekanntermaßen HIV-seropositiv sind, eine stabile Erkrankung aufweisen und keine größeren Gesundheitsprobleme haben und keine antiretrovirale Therapie erhalten, können nach Ermessen des Studienleiters in Frage kommen
• Vorbehandlung mit Pyrazoloacridin (PZA)
• Vorgeschichte allogener HSCT

• Neurologische Ausschlüsse:

  • Akute oder chronische ZNS-Erkrankung
  • Geschichte der Anfälle
  • Vorgeschichte von Hirnblutungen oder Schlaganfällen
  • ZNS-Parenchymmetastasen, dokumentiert durch Kopf-CT mit Kontrastmittel oder Kopf-MRT mit Gadolinium, durchgeführt innerhalb von 30 Tagen nach Studieneintritt. Patienten mit epiduralen Metastasen, die eine Massenwirkung auf das Gehirn verursachen, sind ebenfalls ausgeschlossen (Schädelmetastasen sind zulässig, vorausgesetzt, sie sind nicht mit einer intrakraniellen Erkrankung verbunden, die das Gehirn komprimiert oder verdrängt