Pirazoloacridina e transplante de células-tronco ou medula óssea no tratamento de pacientes jovens com neuroblastoma de alto risco

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter um diagnóstico de neuroblastoma (morfologia CID-O 9500/3) verificado por histologia e/ou demonstração de aglomerados de células tumorais na medula óssea com metabólitos urinários elevados de catecolaminas

• Os pacientes devem atender a um dos dois critérios de status da doença a seguir para entrar no estudo;

  • Doença progressiva (DP) atual ou anterior pelos critérios do INRC
  • Resposta mista (MR) ou nenhuma resposta (NR) pelos critérios do INRC após a conclusão de um mínimo de 4 ciclos de terapia de indução

• Os pacientes que atendem aos critérios de status da doença nas categorias A ou B também devem ter pelo menos um dos seguintes locais de doença presentes para entrar no estudo:

  • Pelo menos uma lesão tumoral na tomografia computadorizada ou ressonância magnética que é >= 20 mm em pelo menos uma dimensão (a lesão espiral da TC deve ser >= 10 mm em pelo menos uma dimensão)
  • Varredura MIBG com captação positiva em no mínimo um local
  • Doença da medula óssea documentada por histologia padrão de amostras bilaterais de aspirado e biópsia de medula óssea
• Pacientes > 16 anos de idade: Karnofsky >= 50%; Pacientes =< 16 anos de idade: Lansky >= 50%; pacientes que não conseguem deambular devido à paralisia, mas que estão em cadeira de rodas, serão considerados deambuladores para fins de avaliação do escore de desempenho; a expectativa de vida deve ser >= 2 meses para todos os pacientes

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo

  • Quimioterapia e/ou biológicos: Não deve ter recebido tratamento dentro de 3 semanas após a entrada neste estudo (4 semanas se nitrosureas anteriores
  • Radiação: Pelo menos 4 semanas desde a última dose de radioterapia para pelo menos uma lesão sendo usada como critério para elegibilidade do estudo; apenas 2 semanas devem decorrer desde a última dose de radiação (porta pequena) para uma lesão não utilizada para elegibilidade do estudo; pelo menos 6 meses devem ter se passado desde a última dose de XRT cranioespinal anterior e radiação para >= 50% da pelve ou TCE
  • Transplante de células-tronco (SCT): >= 9 meses devem ter se passado desde o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (aHSCT)
  • Terapia anterior com MIBG: Pelo menos 12 semanas devem ter decorrido desde o tratamento com doses terapêuticas de MIBG
  • Limitações específicas do estudo sobre terapia anterior: pacientes com histórico de TCTH alogênico não são elegíveis
• Fator(es) de crescimento: Pelo menos 7 dias desde a última dose de qualquer fator de crescimento mielóide administrado
• Qualquer paciente considerado para este protocolo deve atender aos seguintes critérios para número mínimo de células-tronco autólogas suficientes para resgatar a hematopoiese; uma combinação de produtos pode ser usada para atender a esse requisito
• Todos os produtos de células-tronco infundidos neste protocolo devem atender aos seguintes critérios para análise tumoral: Nenhuma célula tumoral detectável por imunocitologia OU para pacientes que tiveram uma coleta de PBSC feita anteriormente e nenhum teste imunocitológico foi feito no produto no momento da coleta: Este produto pode ser usado para infusão neste estudo se o aspirado de medula óssea bilateral do paciente e os espécimes de biópsia puderem ser mostrados livres de tumor por histologia padrão dentro de 4 semanas após a coleta de PBSC
• Taxa de filtração glomerular (TFG) usando o método de coleta de sangue ou coleta de urina de 12 horas para depuração de creatinina >= 100 ml/min/1,73 m^2
• Creatinina sérica =< 1,5 x limite superior do normal para a idade
• Fração de ejeção normal (>= 55%) documentada por ecocardiograma ou avaliação MUGA com radionuclídeo OU fração de encurtamento normal (>= 27%) documentada por ecocardiograma
• Bilirrubina total < 1,5 x limite superior do normal
• AST/ALT =< 3 x limite superior do normal
• Plaquetas >= 75.000/uL (independente de transfusão)
• Hemoglobina >= 8 g/dl (transfusão permitida)
• Como a avaliação da toxicidade hematopoiética é essencial para este estudo, os mesmos critérios serão aplicados a pacientes com infiltração tumoral da medula óssea
• Função pulmonar normal manifestada por ausência de dispneia em repouso e ausência de necessidade de oxigênio

Critério de exclusão:

• Nenhuma paciente grávida ou lactante terá permissão para entrar no estudo; testes de gravidez devem ser obtidos em mulheres pós-menarca; homens e mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método eficaz de contracepção durante o tratamento
• Pacientes com infecções ativas que requerem antivirais intravenosos, antibióticos ou antifúngicos; pacientes em terapia antifúngica prolongada ainda são elegíveis se tiverem cultura negativa e biópsia negativa em lesões radiográficas residuais suspeitas e atenderem a outros critérios de função de órgão; pacientes que são soropositivos conhecidos para HIV com doença estável e ausência de problemas graves de saúde que não estão em terapia anti-retroviral podem ser elegíveis a critério do presidente do estudo
• Tratamento prévio com Pirazoloacridina (PZA)
• História prévia de HSCT alogênico

• Exclusões neurológicas:

  • Doença aguda ou crônica do SNC
  • Histórico de convulsões
  • História de hemorragia cerebral ou acidente vascular cerebral
  • Metástases do parênquima do SNC documentadas por TC de crânio com contraste ou RM de crânio com gadolínio realizada dentro de 30 dias após a entrada no estudo. Pacientes com metástases epidurais causando efeito de massa no cérebro também são excluídos (metástases cranianas são permitidas desde que não estejam associadas a doença intracraniana comprimindo ou deslocando o cérebro