Pyrazoloacridine et greffe de cellules souches ou de moelle osseuse dans le traitement de jeunes patients atteints de neuroblastome à haut risque

Critère d'intégration:

• Les patients doivent avoir un diagnostic de neuroblastome (morphologie ICD-O 9500/3) vérifié par histologie et/ou démonstration d'amas de cellules tumorales dans la moelle osseuse avec des métabolites urinaires élevés de catécholamines

• Les patients doivent répondre à l'un des deux critères de statut pathologique suivants pour participer à l'étude ;

  • Maladie évolutive (MP) actuelle ou antérieure selon les critères de l'INRC
  • Soit une réponse mixte (MR) ou aucune réponse (NR) selon les critères de l'INRC après l'achèvement d'au moins 4 cycles de traitement d'induction

• Les patients répondant aux critères de statut de la maladie dans l'une ou l'autre des catégories A ou B doivent également avoir au moins l'un des sites de maladie suivants présents pour entrer dans l'étude :

  • Au moins une lésion tumorale à la tomodensitométrie ou à l'IRM >= 20 mm dans au moins une dimension (la lésion CT en spirale doit être >= 10 mm dans au moins une dimension)
  • Scan MIBG avec absorption positive sur au moins un site
  • Maladie de la moelle osseuse documentée par l'histologie standard des prélèvements bilatéraux de moelle osseuse et des échantillons de biopsie
• Patients > 16 ans : Karnofsky >= 50 % ; Patients =< 16 ans : Lansky >= 50 % ; les patients qui ne peuvent pas marcher à cause de la paralysie, mais qui sont debout dans un fauteuil roulant seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance ; l'espérance de vie doit être >= 2 mois pour tous les patients

• Les patients doivent avoir complètement récupéré des effets toxiques aigus de toute chimiothérapie, immunothérapie ou radiothérapie antérieure avant d'entrer dans cette étude

  • Chimiothérapie et/ou produits biologiques : Ne doit pas avoir reçu de traitement dans les 3 semaines suivant l'entrée dans cette étude (4 semaines si des nitrosureas antérieurs
  • Radiation : au moins 4 semaines depuis la dernière dose de radiothérapie sur au moins une lésion utilisée comme critère d'éligibilité à l'étude ; seulement 2 semaines doivent s'écouler depuis la dernière dose de rayonnement (petit orifice) sur une lésion non utilisée pour l'éligibilité à l'étude ; au moins 6 mois doivent s'être écoulés depuis la dernière dose de XRT craniospinale antérieure et de rayonnement à> = 50% du bassin ou du TBI
  • Greffe de cellules souches (SCT) : >= 9 mois doivent s'être écoulés depuis la greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (aHSCT)
  • Traitement MIBG antérieur : au moins 12 semaines doivent s'être écoulées depuis le traitement avec des doses thérapeutiques de MIBG
  • Limites spécifiques à l'étude sur le traitement antérieur : les patients qui ont des antécédents de GCSH allogénique ne sont pas éligibles
• Facteur(s) de croissance : Au moins 7 jours depuis l'administration de la dernière dose de tout facteur de croissance myéloïde
• Tout patient considéré pour ce protocole doit répondre aux critères suivants pour le nombre minimum de cellules souches autologues suffisantes pour sauver l'hématopoïèse ; une combinaison de produits peut être utilisée pour répondre à cette exigence
• Tous les produits à base de cellules souches infusés dans le cadre de ce protocole doivent répondre aux critères suivants pour l'analyse de la tumeur : aucune cellule tumorale détectable par immunocytologie OU pour les patients ayant déjà subi une collecte de PBSC et aucun test immunocytologique n'a été effectué sur le produit au moment de la collecte : ce produit peut être utilisé pour la perfusion dans cette étude s'il peut être démontré que les prélèvements bilatéraux de moelle osseuse et les échantillons de biopsie du patient sont exempts de tumeur par histologie standard dans les 4 semaines suivant le prélèvement du PBSC
• Débit de filtration glomérulaire (DFG) utilisant la méthode de prélèvement sanguin ou la collecte d'urine sur 12 heures pour la clairance de la créatinine > 100 ml/min/1,73 m^2
• Créatinine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale pour l'âge
• Fraction d'éjection normale (>= 55 %) documentée par échocardiogramme ou évaluation MUGA radionucléide OU raccourcissement fractionnel normal (>= 27 %) documenté par échocardiogramme
• Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale
• AST/ALT =< 3 x limite supérieure de la normale
• Plaquettes >= 75 000/uL (transfusion indépendante)
• Hémoglobine >= 8 g/dl (transfusion autorisée)
• L'évaluation de la toxicité hématopoïétique étant essentielle à cette étude, les mêmes critères seront appliqués aux patients présentant une infiltration tumorale de la moelle osseuse
• Fonction pulmonaire normale se manifestant par l'absence de dyspnée au repos et l'absence de besoin en oxygène

Critère d'exclusion:

• Aucune patiente enceinte ou allaitante ne sera autorisée à participer à l'étude ; des tests de grossesse doivent être obtenus chez les femmes post-ménarchiques ; les hommes et les femmes en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement
• Patients atteints d'infections actives nécessitant des antiviraux, des antibiotiques ou des antifongiques par voie intraveineuse ; les patients sous traitement antifongique prolongé sont toujours éligibles s'ils sont négatifs à la culture et à la biopsie dans les lésions radiographiques résiduelles suspectées et s'ils répondent à d'autres critères de fonction organique ; les patients qui sont connus comme séropositifs pour le VIH avec une maladie stable et l'absence de problèmes de santé majeurs qui ne sont pas sous traitement antirétroviral, peuvent être éligibles à la discrétion du directeur de l'étude
• Traitement antérieur par Pyrazoloacridine (PZA)
• Antécédents de GCSH allogénique

• Exclusions neurologiques :

  • Maladie aiguë ou chronique du SNC
  • Antécédents de convulsions
  • Antécédents d'hémorragie cérébrale ou d'accident vasculaire cérébral
  • Métastases parenchymateuses du SNC telles que documentées par un scanner crânien avec produit de contraste ou une IRM crânienne avec gadolinium réalisée dans les 30 jours suivant l'entrée dans l'étude. Les patients présentant des métastases épidurales provoquant un effet de masse sur le cerveau sont également exclus (les métastases crâniennes sont autorisées à condition qu'elles ne soient pas associées à une maladie intracrânienne comprimant ou déplaçant le cerveau