Nosní instilace E-Selectin k prevenci sekundární mrtvice

Ve Spojených státech je mozková mrtvice třetí nejčastější příčinou úmrtí a hlavní příčinou invalidity. Navzdory použití antitrombotik pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody u 10 % pacientů, kteří prodělají mozkovou ischemickou příhodu, dojde do 90 dnů k cévní mozkové příhodě (Claiborne Johnston et al. 2003). Vývoj nových léčebných strategií pro sekundární prevenci cévní mozkové příhody je důležitou otázkou moderní medicíny. Přibývá důkazů, že zánět v místech aktivace endotelu hraje důležitou roli v patogenezi mrtvice. Kontrola molekulárního zánětu v místech aktivace endotelu může být dosažena navozením slizniční tolerance. Navození slizniční tolerance opakovaným intranazálním podáním antigenu v nízkých dávkách způsobuje posun imunitní odpovědi od prozánětlivých účinků T helper typu 1(T(H)1) k protizánětlivým imunomodulačním regulačním T buňkám (Treg) nebo T helper typu 2 (T(H)2) účinky v místech zánětu. E-selektin je adhezní molekula exprimovaná pouze na aktivovaném endotelu v reakci na prozánětlivé cytokiny.

Objektivní. Cíle studie jsou: (a) otestovat, zda opakované podávání nízkých dávek intranazálního E-selektinu je bezpečné a tolerovatelné a (b) otestovat, zda může vyvolat slizniční toleranci k této sloučenině a způsobit posun imunitní odpovědi od TH1 na typ TH2 s produkcí Treg buněk.

Studijní populace. Populace studie bude zahrnovat 3–50 pacientů (v závislosti na událostech eskalace dávky) plus 0–8 náhradních pacientů (v závislosti na počtu vyřazení) s nedávným (>30 a <120 dnů) výskytem jakéhokoli typu nebo místa zdokumentované mrtvice pomocí CT nebo MRI. Konečný počet pacientů bude určen níže popsaným plánem eskalace dávky, který se může v případě nežádoucích příhod zastavit na začátku procesu načítání. Vzhledem k tomu, že pacienti budou muset provádět sériové návštěvy klinického centra NIH, skóre funkčního zotavení 0-2 na upravené Rankinově stupnici (tj. 0 = vůbec žádné příznaky; 2 = lehké postižení: není schopen vykonávat všechny předchozí činnosti, ale je schopen se sám postarat o své záležitosti bez pomoci) pro zařazení do této studie.

Studovat design. Toto je jedno centrum, fáze 1, otevřená studie s eskalací dávky hodnotící bezpečnostní profil čtyř dávek intranazálního rekombinantního lidského E-selektinu.

Výstupní opatření. Primárním cílem této studie je definovat maximální tolerovanou dávku intranazální instilace rekombinantní lidské E-selekce, jak je popsáno v části Studie léčiv a podávání léčiv. Sekundárním cílem je určit dávky, které generují Treg buňky nebo indukují imunitní odchylku od reakce typu TH1 na TH2. Terciálními cíli je stanovit přítomnost nebo nepřítomnost protilátky proti lidskému E-selektinu, P-selektinu a L-selektinu a hladinu endoteliálních aktivačních markerů včetně von Willebrandova faktoru, rozpustného E-selektinu, VCAM-1 a trombomodulinu.