E-Selectin Neusinstillatie om secundaire beroerte te voorkomen

In de Verenigde Staten is een beroerte de derde belangrijkste doodsoorzaak en de belangrijkste oorzaak van invaliditeit. Ondanks het gebruik van antitrombotica voor de secundaire preventie van een beroerte, krijgt 10% van de patiënten die een cerebrale ischemische gebeurtenis doormaken binnen 90 dagen een beroerte (Claiborne Johnston et al. 2003). De ontwikkeling van nieuwe behandelstrategieën voor de secundaire preventie van een beroerte is een belangrijk onderwerp voor de moderne geneeskunde. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat ontsteking op de plaatsen van endotheelactivatie een belangrijke rol speelt bij de pathogenese van een beroerte. Beheersing van moleculaire ontsteking op de plaatsen van endotheliale activering kan worden bereikt door mucosale tolerantie te induceren. De inductie van mucosale tolerantie met herhaalde lage dosis intranasale toediening van antigeen veroorzaakt een verschuiving van de immuunrespons van pro-inflammatoire T-helper type 1(T(H)1)-effecten naar ontstekingsremmende immunomodulerende regulatoire T-cel (Treg) of T-helper type 2 (T(H)2) effecten op de plaats van ontsteking. E-selectine is een adhesiemolecuul dat alleen tot expressie wordt gebracht op geactiveerd endotheel als reactie op pro-inflammatoire cytokines.

Objectief. De doelstellingen van de studie zijn: (a) om te testen of herhaalde toediening van laaggedoseerde intranasale E-selectine veilig en verdraagbaar is en (b) om te testen of het mucosale tolerantie voor deze verbinding kan induceren, wat een verschuiving van de immuunrespons van TH1 veroorzaakt. tot TH2-type met productie van Treg-cellen.

Studie Bevolking. De studiepopulatie zal 3-50 patiënten omvatten (afhankelijk van dosisescalatiegebeurtenissen) plus 0-8 vervangende patiënten (afhankelijk van het aantal uitvallers) met recent (>30 en <120 dagen) optreden van elk type of locatie van een gedocumenteerde beroerte door CT of MRI. Het uiteindelijke aantal patiënten zal worden bepaald aan de hand van een hieronder beschreven dosisescalatieplan dat vroeg in het opbouwproces kan worden stopgezet als zich bijwerkingen voordoen. Aangezien patiënten periodieke bezoeken aan het klinische centrum van de NIH moeten afleggen, is een functionele herstelscore van 0-2 op de gemodificeerde Rankin-schaal (d.w.z. 0 = helemaal geen symptomen; 2 = lichte handicap: niet in staat om alle voorgaande activiteiten uit te voeren, maar wel in staat om zonder hulp eigen zaken te behartigen) is vereist voor opname in dit onderzoek.

Ontwerp ontwerpen. Dit is een single-center, fase 1, open-label, dosisescalatieonderzoek ter beoordeling van het veiligheidsprofiel van vier doses intranasaal recombinant humaan E-selectine.

Uitkomstmaatregelen. Het primaire doel van deze studie is het definiëren van de maximaal getolereerde dosis van intranasale instillatie van recombinant humane E-selectie zoals beschreven in de sectie Studiemedicatie en medicijntoediening. Het secundaire doel is om doses te bepalen die Treg-cellen genereren of immuunafwijkingen van TH1- naar TH2-type respons induceren. De tertiaire doelen zijn het bepalen van de aan- of afwezigheid van antilichamen tegen humaan E-selectine, P-selectine en L-selectine en het niveau van endotheelactiveringsmarkers waaronder von Willebrand-factor, oplosbaar E-selectine, VCAM-1 en trombomoduline.