Назальные инстилляции E-Selectin для предотвращения вторичного инсульта

В Соединенных Штатах инсульт является третьей по значимости причиной смерти и основной причиной инвалидности. Несмотря на использование антитромботических препаратов для вторичной профилактики инсульта, у 10% пациентов, перенесших церебральную ишемию, в течение 90 дней разовьется инсульт (Claiborne Johnston et al., 2003). Разработка новых лечебных стратегий вторичной профилактики инсульта является актуальной проблемой современной медицины. Появляется все больше доказательств того, что воспаление в местах активации эндотелия играет важную роль в патогенезе инсульта. Контроль молекулярного воспаления в местах активации эндотелия может быть достигнут путем индукции толерантности слизистой оболочки. Индукция толерантности слизистой оболочки при повторном интраназальном введении антигена в низких дозах вызывает сдвиг иммунного ответа от провоспалительных эффектов Т-хелперов 1 типа (Т(Н)1) к противовоспалительным иммуномодулирующим регуляторным Т-лимфоцитам (Treg) или Т-хелперам 2 типа. (Т(Н)2) воздействует на очаги воспаления. Е-селектин представляет собой молекулу адгезии, экспрессирующуюся только на активированном эндотелии в ответ на провоспалительные цитокины.

Цель. Цели исследования: (а) проверить, является ли повторное введение низких доз интраназального Е-селектина безопасным и переносимым, и (б) проверить, может ли оно вызывать толерантность слизистой оболочки к этому соединению, вызывая сдвиг иммунного ответа от TH1. к типу TH2 с продукцией клеток Treg.

Исследование населения. Исследуемая популяция будет включать от 3 до 50 пациентов (в зависимости от событий повышения дозы) плюс 0-8 пациентов с заместительной терапией (в зависимости от количества выбывших) с недавним (> 30 и < 120 дней) зарегистрированным инсультом любого типа или локализации. по КТ или МРТ. Окончательное количество пациентов будет определяться планом повышения дозы, описанным ниже, который может быть остановлен на ранней стадии процесса накопления в случае возникновения нежелательных явлений. Поскольку пациенты должны будут периодически посещать клинический центр NIH, оценка функционального восстановления 0–2 по модифицированной шкале Рэнкина (т. 0 = никаких симптомов; 2 = легкая инвалидность: неспособность выполнять все предыдущие виды деятельности, но способна заниматься своими делами без посторонней помощи) требуется для включения в данное исследование.

Дизайн исследования. Это одноцентровое открытое исследование фазы 1 с повышением дозы, в котором оценивается профиль безопасности четырех доз интраназального рекомбинантного человеческого E-селектина.

Критерии оценки. Основная цель этого исследования состоит в том, чтобы определить максимально переносимую дозу интраназального введения рекомбинантного E-селекта человека, как описано в разделе «Исследуемые лекарственные средства и введение лекарственных средств». Второстепенная цель состоит в том, чтобы определить дозы, которые генерируют клетки Treg или вызывают иммунное отклонение от ответа типа TH1 к типу TH2. Третичными целями являются определение наличия или отсутствия антител к Е-селектину, Р-селектину и L-селектину человека, а также уровень маркеров активации эндотелия, включая фактор фон Виллебранда, растворимый Е-селектин, VCAM-1 и тромбомодулин.