E-Selectin-Naseninstillation zur Verhinderung eines sekundären Schlaganfalls

In den Vereinigten Staaten ist Schlaganfall die dritthäufigste Todesursache und die häufigste Ursache für Behinderungen. Trotz des Einsatzes von Antithrombotika zur Sekundärprävention von Schlaganfällen erleiden 10 % der Patienten, bei denen ein zerebrales ischämisches Ereignis auftritt, innerhalb von 90 Tagen einen Schlaganfall (Claiborne Johnston et al. 2003). Die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien zur Sekundärprävention des Schlaganfalls ist ein wichtiges Thema der modernen Medizin. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass Entzündungen an den Stellen der Endothelaktivierung eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von Schlaganfällen spielen. Die Kontrolle molekularer Entzündungen an den Stellen der Endothelaktivierung kann durch die Induktion einer Schleimhauttoleranz erreicht werden. Die Induktion einer Schleimhauttoleranz durch wiederholte intranasale Verabreichung niedriger Dosen von Antigen führt zu einer Verschiebung der Immunantwort von proinflammatorischen T-Helfer-Typ-1-(T(H)1)-Wirkungen hin zu entzündungshemmenden immunmodulatorischen regulatorischen T-Zellen (Treg) oder T-Helfer-Typ-2-Wirkungen (T(H)2)-Effekte an den Entzündungsherden. E-Selectin ist ein Adhäsionsmolekül, das nur auf aktiviertem Endothel als Reaktion auf proinflammatorische Zytokine exprimiert wird.

Zielsetzung. Die Ziele der Studie sind: (a) zu testen, ob die wiederholte Verabreichung von niedrig dosiertem intranasalem E-Selectin sicher und verträglich ist und (b) zu testen, ob es eine Schleimhauttoleranz gegenüber dieser Verbindung induzieren kann, was zu einer Verschiebung der Immunantwort von TH1 führt zum TH2-Typ mit Produktion von Treg-Zellen.

Studienpopulation. Die Studienpopulation umfasst 3–50 Patienten (abhängig von den Dosissteigerungsereignissen) plus 0–8 Ersatzpatienten (abhängig von der Anzahl der Studienabbrecher), bei denen kürzlich (>30 und <120 Tage) ein Schlaganfall jeglicher Art oder an jedem Ort dokumentiert wurde durch CT oder MRT. Die endgültige Anzahl der Patienten wird durch einen unten beschriebenen Dosissteigerungsplan bestimmt, der bei Auftreten unerwünschter Ereignisse frühzeitig im Ansammlungsprozess gestoppt werden kann. Da von den Patienten wiederholt Besuche im klinischen Zentrum des NIH durchgeführt werden müssen, ist ein funktioneller Erholungswert von 0-2 auf der modifizierten Rankin-Skala (d. h. 0 = überhaupt keine Symptome; 2 = leichte Behinderung: nicht in der Lage, alle bisherigen Tätigkeiten auszuführen, sich aber selbständig um die eigenen Angelegenheiten zu kümmern) ist für die Aufnahme in diese Studie erforderlich.

Studiendesign. Hierbei handelt es sich um eine offene Phase-1-Dosiseskalationsstudie mit einem einzigen Zentrum, in der das Sicherheitsprofil von vier Dosen intranasalem rekombinantem humanem E-Selectin bewertet wird.

Zielparameter. Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die maximal tolerierte Dosis der intranasalen Instillation rekombinanter humaner E-Selektion zu definieren, wie im Abschnitt „Studienmedikamente und Arzneimittelverabreichung“ beschrieben. Das sekundäre Ziel besteht darin, Dosen zu bestimmen, die Treg-Zellen erzeugen oder eine Immunabweichung von der TH1- zur TH2-Antwort induzieren. Die tertiären Ziele bestehen darin, das Vorhandensein oder Fehlen von Antikörpern gegen menschliches E-Selectin, P-Selectin und L-Selectin sowie die Menge an endothelialen Aktivierungsmarkern, einschließlich von Willebrand-Faktor, löslichem E-Selectin, VCAM-1 und Thrombomodulin, zu bestimmen.