Instilação Nasal E-Selectin para Prevenir AVC Secundário

Nos Estados Unidos, o AVC é a terceira principal causa de morte e a principal causa de incapacidade. Apesar do uso de drogas antitrombóticas para a prevenção secundária de AVC, 10% dos pacientes que sofrem um evento isquêmico cerebral terão um AVC dentro de 90 dias (Claiborne Johnston et al. 2003). O desenvolvimento de novas estratégias de tratamento para a prevenção secundária do AVC é uma questão importante para a medicina moderna. Há evidências crescentes de que a inflamação nos locais de ativação endotelial desempenha um papel importante na patogênese do AVC. O controle da inflamação molecular nos locais de ativação endotelial pode ser alcançado pela indução da tolerância da mucosa. A indução da tolerância da mucosa com a administração intranasal repetida de baixas doses de antígeno causa uma mudança na resposta imune de efeitos pró-inflamatórios T auxiliares tipo 1(T(H)1) para células T reguladoras imunomoduladoras anti-inflamatórias (Treg) ou T auxiliares tipo 2 (T(H)2) nos locais de inflamação. A E-selectina é uma molécula de adesão expressa apenas no endotélio ativado em resposta a citocinas pró-inflamatórias.

Objetivo. Os objetivos do estudo são: (a) testar se a administração repetida de E-selectina intranasal de baixa dose é segura e tolerável e (b) testar se pode induzir tolerância mucosa a esse composto, causando uma mudança na resposta imune de TH1 para o tipo TH2 com produção de células Treg.

População do Estudo. A população do estudo incluirá 3-50 pacientes (dependendo dos eventos de escalonamento de dose) mais 0-8 pacientes de substituição (dependendo do número de abandonos) com ocorrência recente (>30 e <120 dias) de qualquer tipo ou local de AVC documentado por TC ou RM. O número final de pacientes será determinado por um plano de escalonamento de dose descrito abaixo, que pode ser interrompido no início do processo de acúmulo caso surjam eventos adversos. Uma vez que os pacientes serão obrigados a fazer visitas em série ao centro clínico do NIH, uma pontuação de recuperação funcional de 0-2 na Escala de Rankin modificada (ou seja, 0 = nenhum sintoma; 2 = deficiência leve: incapaz de realizar todas as atividades anteriores, mas capaz de cuidar de seus próprios assuntos sem ajuda) é necessária para inclusão neste estudo.

Design de estudo. Este é um estudo de escalonamento de dose de centro único, Fase 1, aberto, avaliando o perfil de segurança de quatro doses de E-selectina humana recombinante intranasal.

Medidas de resultado. O principal objetivo deste estudo é definir a dose máxima tolerada de instilação intranasal de E-seleção recombinante humana, conforme descrito na seção Medicamentos e Administração de Medicamentos do Estudo. O objetivo secundário é determinar doses que gerem células Treg ou induzam desvio imunológico da resposta do tipo TH1 para TH2. Os objetivos terciários são determinar a presença ou ausência de anticorpo para E-selectina humana, P-selectina e L-selectina e o nível de marcadores de ativação endotelial, incluindo fator de von Willebrand, E-selectina solúvel, VCAM-1 e trombomodulina.