Instilación nasal de E-Selectina para prevenir un accidente cerebrovascular secundario

En los Estados Unidos, el accidente cerebrovascular es la tercera causa principal de muerte y la principal causa de discapacidad. A pesar del uso de fármacos antitrombóticos para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular, el 10% de los pacientes que experimentan un evento isquémico cerebral sufrirán un accidente cerebrovascular dentro de los 90 días (Claiborne Johnston et al. 2003). El desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para la prevención secundaria del accidente cerebrovascular es un tema importante para la medicina moderna. Cada vez hay más pruebas de que la inflamación en los sitios de activación endotelial juega un papel importante en la patogenia del accidente cerebrovascular. El control de la inflamación molecular en los sitios de activación endotelial se puede lograr mediante la inducción de la tolerancia de la mucosa. La inducción de la tolerancia de la mucosa con la administración intranasal repetida de dosis bajas de antígeno provoca un cambio de la respuesta inmunitaria de los efectos proinflamatorios T auxiliares tipo 1 (T(H)1) a los efectos antiinflamatorios inmunomoduladores de las células T reguladoras (Treg) o T auxiliares tipo 2 (T(H)2) efectos en los sitios de inflamación. La E-selectina es una molécula de adhesión que se expresa únicamente en el endotelio activado en respuesta a citocinas proinflamatorias.

Objetivo. Los objetivos del estudio son: (a) probar si la administración repetida de dosis bajas de selectina E intranasal es segura y tolerable y (b) probar si puede inducir la tolerancia de la mucosa a este compuesto provocando un cambio de la respuesta inmune de TH1 al tipo TH2 con producción de células Treg.

Población de estudio. La población del estudio incluirá de 3 a 50 pacientes (según los eventos de aumento de la dosis) más de 0 a 8 pacientes de reemplazo (según el número de abandonos) con ocurrencia reciente (>30 y <120 días) de cualquier tipo o ubicación de accidente cerebrovascular documentado por TC o RM. El número final de pacientes estará determinado por un plan de escalada de dosis descrito a continuación que puede detenerse temprano en el proceso de acumulación en caso de que surjan eventos adversos. Dado que los pacientes deberán realizar visitas en serie al centro clínico de los NIH, una puntuación de recuperación funcional de 0-2 en la escala de Rankin modificada (es decir, 0 = ningún síntoma en absoluto; 2 = discapacidad leve: incapaz de realizar todas las actividades anteriores, pero capaz de ocuparse de sus propios asuntos sin ayuda) se requiere para su inclusión en este estudio.

Diseño del estudio. Este es un ensayo abierto, de Fase 1, de un solo centro, de escalada de dosis que evalúa el perfil de seguridad de cuatro dosis de E-selectina humana recombinante intranasal.

Medidas de resultado. El objetivo principal de este estudio es definir la dosis máxima tolerada de instilación intranasal de E-selection humana recombinante como se describe en la sección Medicamentos y administración de fármacos del estudio. El objetivo secundario es determinar las dosis que generan células Treg o inducen una desviación inmunitaria de la respuesta de tipo TH1 a TH2. Los objetivos terciarios son determinar la presencia o ausencia de anticuerpos contra la selectina E, la selectina P y la selectina L humanas y el nivel de marcadores de activación endotelial, incluidos el factor de von Willebrand, la selectina E soluble, la VCAM-1 y la trombomodulina.