Instillation nasale E-Selectin pour prévenir les AVC secondaires

Aux États-Unis, l'AVC est la troisième cause de décès et la première cause d'invalidité. Malgré l'utilisation de médicaments antithrombotiques pour la prévention secondaire des AVC, 10 % des patients qui subissent un événement ischémique cérébral auront un AVC dans les 90 jours (Claiborne Johnston et al. 2003). Le développement de nouvelles stratégies de traitement pour la prévention secondaire des AVC est un enjeu important pour la médecine moderne. Il existe de plus en plus de preuves que l'inflammation au niveau des sites d'activation endothéliale joue un rôle important dans la pathogenèse de l'AVC. Le contrôle de l'inflammation moléculaire au niveau des sites d'activation endothéliale peut être obtenu par induction d'une tolérance muqueuse. L'induction de la tolérance muqueuse avec l'administration intranasale répétée à faible dose d'antigène provoque un déplacement de la réponse immunitaire des effets pro-inflammatoires T auxiliaires de type 1 (T (H) 1) vers des effets anti-inflammatoires immunomodulateurs T régulateurs (Treg) ou T auxiliaires de type 2 (T(H)2) effets sur les sites d'inflammation. La sélectine E est une molécule d'adhésion exprimée uniquement sur l'endothélium activé en réponse aux cytokines pro-inflammatoires.

Objectif. Les objectifs de l'étude sont : (a) de tester si l'administration répétée de sélectine E intranasale à faible dose est sûre et tolérable et (b) de tester si elle peut induire une tolérance muqueuse à ce composé provoquant un déplacement de la réponse immunitaire de TH1 au type TH2 avec production de cellules Treg.

Population étudiée. La population à l'étude comprendra 3 à 50 patients (en fonction des événements d'escalade de dose) plus 0 à 8 patients de remplacement (en fonction du nombre d'abandons) avec une survenue récente (> 30 et < 120 jours) de tout type ou emplacement d'AVC documenté par scanner ou IRM. Le nombre final de patients sera déterminé par un plan d'escalade de dose décrit ci-dessous qui peut s'arrêter tôt dans le processus d'accumulation si des événements indésirables surviennent. Étant donné que les patients devront effectuer des visites en série au centre clinique des NIH, un score de récupération fonctionnelle de 0 à 2 sur l'échelle de Rankin modifiée (c'est-à-dire 0 = aucun symptôme ; 2 = handicap léger : incapable d'effectuer toutes les activités précédentes, mais capable de s'occuper de ses propres affaires sans aide) est requis pour être inclus dans cette étude.

Étudier le design. Il s'agit d'un essai monocentrique de phase 1, ouvert, à dose croissante, évaluant le profil d'innocuité de quatre doses de sélectine E humaine recombinante intranasale.

Mesures des résultats. L'objectif principal de cette étude est de définir la dose maximale tolérée d'instillation intranasale de la sélection E humaine recombinante, comme décrit dans la section Médicaments à l'étude et administration des médicaments. L'objectif secondaire est de déterminer les doses qui génèrent des cellules Treg ou induisent une déviation immunitaire de la réponse de type TH1 vers TH2. Les objectifs tertiaires sont de déterminer la présence ou l'absence d'anticorps dirigés contre la sélectine E humaine, la sélectine P et la sélectine L et le niveau de marqueurs d'activation endothéliale, notamment le facteur von Willebrand, la sélectine E soluble, la VCAM-1 et la thrombomoduline.