E-Selectin nasal instillasjon for å forhindre sekundært slag

I USA er hjerneslag den tredje ledende dødsårsaken og den ledende årsaken til funksjonshemming. Til tross for bruk av antitrombotiske legemidler for sekundær forebygging av hjerneslag, vil 10 % av pasientene som opplever en cerebral iskemisk hendelse fortsette å få hjerneslag innen 90 dager (Claiborne Johnston et al. 2003). Utvikling av nye behandlingsstrategier for sekundærforebygging av hjerneslag er et viktig tema for moderne medisin. Det er økende bevis på at betennelse på steder for endotelaktivering spiller en viktig rolle i patogenesen av hjerneslag. Kontroll av molekylær betennelse på steder for endotelaktivering kan oppnås ved induksjon av slimhinnetoleranse. Induksjon av slimhinnetoleranse med gjentatt lavdose intranasal administrering av antigen forårsaker et skifte av immunrespons fra proinflammatorisk T-hjelper type 1(T(H)1)-effekter til antiinflammatorisk immunmodulerende regulatorisk T-celle (Treg) eller T-hjelper type 2 (T(H)2) effekter på betennelsesstedene. E-selektin er et adhesjonsmolekyl som kun uttrykkes på aktivert endotel som respons på proinflammatoriske cytokiner.

Objektiv. Målet med studien er: (a) å teste om gjentatt administrering av lavdose intranasal E-selektin er trygt og tolererbart og (b) å teste om det kan indusere slimhinnetoleranse for denne forbindelsen som forårsaker en endring av immunrespons fra TH1 til TH2-type med produksjon av Treg-celler.

Studiepopulasjon. Studiepopulasjonen vil inkludere 3-50 pasienter (avhengig av doseeskaleringshendelser) pluss 0-8 erstatningspasienter (avhengig av antall frafall) med nylig (>30 og <120 dager) forekomst av enhver type eller plassering av hjerneslag dokumentert ved CT eller MR. Det endelige antallet pasienter vil bli bestemt av en doseeskaleringsplan beskrevet nedenfor som kan stoppe tidlig i opptjeningsprosessen dersom uønskede hendelser skulle oppstå. Siden pasienter vil bli pålagt å foreta seriebesøk til NIH-klinikken, vil en funksjonell utvinningsscore på 0-2 på den modifiserte Rankin-skalaen (dvs. 0 = ingen symptomer i det hele tatt; 2 = lett funksjonshemming: ute av stand til å utføre alle tidligere aktiviteter, men i stand til å ivareta egne saker uten assistanse) kreves for å bli inkludert i denne studien.

Studere design. Dette er et enkelt senter, fase 1, åpent, doseeskaleringsforsøk som vurderer sikkerhetsprofilen til fire doser av intranasal rekombinant humant E-selektin.

Utfallsmål. Det primære målet med denne studien er å definere den maksimalt tolererte dosen av intranasal instillasjon av rekombinant human E-seleksjon som beskrevet i avsnittet Studiemedisiner og legemiddeladministrasjon. Det sekundære målet er å bestemme doser som genererer Treg-celler eller induserer immunavvik fra TH1 til TH2 type respons. De tertiære målene er å bestemme tilstedeværelsen eller fraværet av antistoff mot humant E-selektin, P-selektin og L-selektin og nivået av endotelaktiveringsmarkører inkludert von Willebrand-faktor, løselig E-selektin, VCAM-1 og trombomodulin.