Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Vatalanib v léčbě pacientů s primárním nebo sekundárním myelodysplastickým syndromem

1. července 2016 aktualizováno: Alliance for Clinical Trials in Oncology

Studie fáze II perorálního inhibitoru tyrosinkinázy receptoru VEGF (PTK787/ZK222584) (IND #66370, NSC #719335) u myelodysplastického syndromu (MDS)

Odůvodnění: Vatalanib může být účinný v prevenci rozvoje leukémie u pacientů s myelodysplastickým syndromem.

ÚČEL: Tato studie fáze II studuje vatalanib, aby zjistila, jak dobře funguje při léčbě pacientů s primárním nebo sekundárním myelodysplastickým syndromem.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

CÍLE:

Hlavní

  • Určete míru odpovědi ve smyslu hematologického zlepšení a kompletní a částečné remise u pacientů s primárním nebo sekundárním (souvisejícím s léčbou) myelodysplastickým syndromem léčeným vatalanibem.
  • Určete dobu do transformace na akutní myeloidní leukémii (alespoň 20 % blastů) nebo do smrti u pacientů léčených tímto lékem.

Sekundární

  • Určete bezpečnost tohoto léku u těchto pacientů.
  • Určete dobu trvání odpovědi u pacientů léčených tímto lékem.
  • Určete míru cytogenetické odpovědi u pacientů léčených tímto lékem.
  • Stanovte celkové přežití a přežití bez progrese u pacientů léčených tímto lékem.
  • Určete výskyt infekcí vyžadujících antibiotika nebo hospitalizaci nebo krvácení vyžadující transfuzi červených krvinek u pacientů léčených tímto lékem.

PŘEHLED: Toto je multicentrická studie. Pacienti jsou stratifikováni* podle rizikové skupiny (nízký stupeň [refrakterní anémie s prstencovými sideroblasty nebo bez nich, refrakterní anémie s nadbytkem blastů-1, refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií s prstencovými sideroblasty nebo bez nich, myelodysplastické syndromy-neklasifikovány nebo chronická myelomonocytární leukémie-1 ] vs vysoký stupeň [refrakterní anémie s nadbytkem blastů-2 nebo chronická myelomonocytární leukémie-2]).

POZNÁMKA: *Stratifikace podle rizika (nízké vs. vysoké) po 30. 11. 2006 nenastane.

Pacienti dostávají perorální vatalanib jednou denně ve dnech 1-28. Kurzy se opakují každých 28 dní v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Pacienti s kompletní odpovědí (CR) absolvují 6 dalších cyklů po dokumentaci CR.

Pacienti jsou pravidelně sledováni po dobu až 5 let od vstupu do studie.

PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Do této studie bude v průběhu 2,5 roku získáno přibližně 144 pacientů.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

155

Fáze

  • Fáze 2

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • Delaware
      • Lewes, Delaware, Spojené státy, 19958
        • Tunnell Cancer Center at Beebe Medical Center
      • Newark, Delaware, Spojené státy, 19713
        • CCOP - Christiana Care Health Services
    • Florida
      • Fort Lauderdale, Florida, Spojené státy, 33308
        • Michael and Dianne Bienes Comprehensive Cancer Center at Holy Cross Hospital
      • Jupiter, Florida, Spojené státy, 33458
        • Ella Milbank Foshay Cancer Center at Jupiter Medical Center
      • Miami Beach, Florida, Spojené státy, 33140
        • CCOP - Mount Sinai Medical Center
    • Illinois
      • Canton, Illinois, Spojené státy, 61520
        • Graham Hospital
      • Carthage, Illinois, Spojené státy, 62321
        • Memorial Hospital
      • Eureka, Illinois, Spojené státy, 61530
        • Eureka Community Hospital
      • Evanston, Illinois, Spojené státy, 60201-1781
        • Evanston Northwestern Healthcare - Evanston Hospital
      • Galesburg, Illinois, Spojené státy, 61401
        • Galesburg Cottage Hospital
      • Galesburg, Illinois, Spojené státy, 61401
        • Galesburg Clinic, PC
      • Havana, Illinois, Spojené státy, 62644
        • Mason District Hospital
      • Hopedale, Illinois, Spojené státy, 61747
        • Hopedale Medical Complex
      • Macomb, Illinois, Spojené státy, 61455
        • McDonough District Hospital
      • Normal, Illinois, Spojené státy, 61761
        • BroMenn Regional Medical Center
      • Normal, Illinois, Spojené státy, 61761
        • Community Cancer Center
      • Ottawa, Illinois, Spojené státy, 61350
        • Community Hospital of Ottawa
      • Ottawa, Illinois, Spojené státy, 61350
        • Oncology Hematology Associates of Central Illinois, PC - Ottawa
      • Pekin, Illinois, Spojené státy, 61554
        • Cancer Treatment Center at Pekin Hospital
      • Peoria, Illinois, Spojené státy, 61636
        • Methodist Medical Center of Illinois
      • Peoria, Illinois, Spojené státy, 61614
        • Proctor Hospital
      • Peoria, Illinois, Spojené státy, 61615
        • CCOP - Illinois Oncology Research Association
      • Peoria, Illinois, Spojené státy, 61615
        • Oncology Hematology Associates of Central Illinois, PC - Peoria
      • Peru, Illinois, Spojené státy, 61354
        • Illinois Valley Community Hospital
      • Princeton, Illinois, Spojené státy, 61356
        • Perry Memorial Hospital
      • Rockford, Illinois, Spojené státy, 61108
        • Center for Cancer Care at OSF Saint Anthony Medical Center
      • Spring Valley, Illinois, Spojené státy, 61362
        • St. Margaret's Hospital
    • Indiana
      • Elkhart, Indiana, Spojené státy, 46515
        • Elkhart General Hospital
      • Fort Wayne, Indiana, Spojené státy, 46815
        • Fort Wayne Medical Oncology and Hematology
      • South Bend, Indiana, Spojené státy, 46601
        • Memorial Hospital of South Bend
      • South Bend, Indiana, Spojené státy, 46601
        • CCOP - Northern Indiana CR Consortium
    • Maine
      • Lewiston, Maine, Spojené státy, 04240
        • Central Maine Comprehensive Cancer Center at Central Maine Medical Center
    • Maryland
      • Elkton MD, Maryland, Spojené státy, 21921
        • Union Hospital Cancer Program at Union Hospital
    • Michigan
      • St. Joseph, Michigan, Spojené státy, 49085
        • Lakeland Regional Cancer Care Center - St. Joseph
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Spojené státy, 55417
        • Veterans Affairs Medical Center - Minneapolis
    • Missouri
      • Columbia, Missouri, Spojené státy, 65203
        • Ellis Fischel Cancer Center at University of Missouri - Columbia
      • Kansas City, Missouri, Spojené státy, 64131
        • CCOP - Kansas City
      • Saint Louis, Missouri, Spojené státy, 63110
        • Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital - Saint Louis
    • Nebraska
      • North Platte, Nebraska, Spojené státy, 69103
        • Callahan Cancer Center at Great Plains Regional Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Spojené státy, 68198-6805
        • UNMC Eppley Cancer Center at the University of Nebraska Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Spojené státy, 68106
        • CCOP - Missouri Valley Cancer Consortium
      • Omaha, Nebraska, Spojené státy, 68122
        • Immanuel Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Spojené státy, 68124
        • Alegant Health Cancer Center at Bergan Mercy Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Spojené státy, 68131-2197
        • Creighton University Medical Center
      • Omaha, Nebraska, Spojené státy, 68114
        • Methodist Estabrook Cancer Center
    • New Jersey
      • Voorhees, New Jersey, Spojené státy, 08043
        • Cancer Institute of New Jersey at Cooper - Voorhees
    • New York
      • Buffalo, New York, Spojené státy, 14263-0001
        • Roswell Park Cancer Institute
      • Manhasset, New York, Spojené státy, 11030
        • Don Monti Comprehensive Cancer Center at North Shore University Hospital
      • New Hyde Park, New York, Spojené státy, 11042
        • Long Island Jewish Medical Center
      • New York, New York, Spojené státy, 10029
        • Mount Sinai Medical Center
      • Syracuse, New York, Spojené státy, 13210
        • Veterans Affairs Medical Center - Syracuse
      • Syracuse, New York, Spojené státy, 13210
        • SUNY Upstate Medical University Hospital
      • Utica, New York, Spojené státy, 13502
        • Faxton Regional Cancer Center
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Spojené státy, 27599-7295
        • Lineberger Comprehensive Cancer Center at University of North Carolina - Chapel Hill
      • Charlotte, North Carolina, Spojené státy, 28233-3549
        • Presbyterian Cancer Center at Presbyterian Hospital
      • Durham, North Carolina, Spojené státy, 27710
        • Duke Comprehensive Cancer Center
      • Goldsboro, North Carolina, Spojené státy, 27534
        • Wayne Memorial Hospital, Incorporated
      • Hendersonville, North Carolina, Spojené státy, 28791
        • Pardee Memorial Hospital
      • Kinston, North Carolina, Spojené státy, 28501
        • Kinston Medical Specialists
      • Winston-Salem, North Carolina, Spojené státy, 27157-1096
        • Wake Forest University Comprehensive Cancer Center
    • Oklahoma
      • Oklahoma City, Oklahoma, Spojené státy, 73104
        • Oklahoma University Cancer Institute
      • Oklahoma City, Oklahoma, Spojené státy, 73120
        • Cancer Care Associates - Mercy Campus
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Spojené státy, 15224-1791
        • Western Pennsylvania Cancer Institute at Western Pennsylvania Hospital
    • Rhode Island
      • Providence, Rhode Island, Spojené státy, 02906
        • Miriam Hospital
      • Providence, Rhode Island, Spojené státy, 02903
        • Rhode Island Hospital Comprehensive Cancer Center
    • Vermont
      • Berlin, Vermont, Spojené státy, 05602
        • Mountainview Medical
      • Burlington, Vermont, Spojené státy, 05401
        • Fletcher Allen Health Care - University Health Center Campus
    • Virginia
      • Danville, Virginia, Spojené státy, 24541
        • Danville Regional Medical Center

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

CHARAKTERISTIKA ONEMOCNĚNÍ:

  • Diagnostika primárních nebo sekundárních (souvisejících s léčbou) myelodysplastických syndromů* (MDS), včetně následujících buněčných typů:

    • Refrakterní anémie (RA)**
    • RA s přebytečnými výbuchy (RAEB)-1
    • RA s prstencovými sideroblasty**
    • Refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií
    • Refrakterní cytopenie s multilineární dysplazií s prstencovými sideroblasty*
    • MDS-neklasifikováno**
    • MDS spojené s izolovaným del (5q)**
    • Chronická myelomonocytární leukémie (CMML)-1 POZNÁMKA: *Vysoce rizikové MDS (tj. RAEB-2 nebo CMML-2) je od 30. 11. 2006 uzavřeno.

POZNÁMKA: **Doprovázeno alespoň 1 z následujících laboratorních hodnot: hemoglobin nižší než 10 g/dl, počet krevních destiček nižší než 50 000/mm3 nebo absolutní počet neutrofilů nižší než 1 000/mm3

  • Žádná předchozí leukémie (tj. 20% nebo více výbuchů)
  • Žádný předchozí primární nebo metastatický nádor mozku nebo karcinomatózní meningitida

CHARAKTERISTIKA PACIENTA:

Stáří

  • 18 a více

Stav výkonu

  • WHO 0-2

Délka života

  • Nespecifikováno

Hematopoetický

  • Viz Charakteristika onemocnění

Jaterní

  • Bilirubin není vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
  • AST ne větší než 2,5násobek ULN
  • APTT ne větší než 1,5násobek ULN
  • INR ne větší než 1,5

Renální

  • Kreatinin ne vyšší než 1,5násobek ULN

  • Protein moči negativní analýzou moči

    • Protein 1+ pomocí měrky povolen za předpokladu, že celkový protein v moči není vyšší než 500 mg A clearance kreatininu alespoň 50 ml/min při 24hodinovém sběru moči

Kardiovaskulární

  • Žádné významné srdeční nebo cévní příhody za posledních 6 měsíců, včetně některého z následujících:

    • Akutní infarkt myokardu
    • Nestabilní angina pectoris
    • Nekontrolovaná hypertenze
    • Závažné onemocnění periferních cév (například ischemická bolest v klidu nebo nehojící se vředy nebo rány)
    • Městnavé srdeční selhání třídy II-IV podle New York Heart Association
    • Srdeční arytmie
    • Diseminovaná intravaskulární koagulace nebo jiné koagulopatie
    • Hluboká žilní nebo arteriální trombóza
  • Žádná historie vrozeného syndromu dlouhého QTc nebo prodlouženého QTc (> 450 ms pro muže nebo 470 pro ženy)

Plicní

  • Žádná plicní embolie za posledních 6 měsíců

jiný

  • Ne těhotná nebo kojící
  • Negativní těhotenský test
  • Fertilní pacientky musí během účasti ve studii a alespoň 3 měsíce po ní používat účinnou bariérovou antikoncepci
  • Během posledních 6 měsíců není nutná úplná antikoagulace
  • Žádné významné krvácení (např. viscerální, gastrointestinální, urogenitální nebo gynekologické) vyžadující transfuzi červených krvinek během posledního měsíce
  • Nejsou známa cerebrální aneuryzmata, jiné cerebrovaskulární malformace nebo krvácení do CNS
  • Žádné nezhojené zlomeniny, rány nebo vředy

PŘEDCHOZÍ SOUČASNÁ TERAPIE:

Biologická léčba

  • Více než 12 měsíců od předchozí autologní kmenové buňky nebo alogenní transplantace
  • Více než 6 měsíců od předchozích antiangiogenních látek
  • Více než 1 měsíc od předchozího interferonu pro MDS
  • Více než 1 měsíc od předchozích hematopoetických růstových faktorů pro MDS
  • Více než 1 měsíc od předchozího podání epoetinu alfa (EPO) pro MDS
  • Více než 1 měsíc od předchozího podání thalidomidu pro MDS
  • Více než 1 měsíc od předchozí imunoterapie pro MDS
  • Žádné souběžné profylaktické růstové faktory nebo cytokiny (např. filgrastim [G-CSF], sargramostim [GM-CSF], EPO nebo deriváty EPO nebo interleukin-11)

Chemoterapie

  • Žádné předchozí nízkodávkové antimetabolity pro MDS (např. hydroxymočovina, azacitidin nebo nízké dávky cytarabinu)
  • Více než 12 měsíců od předchozí chemoterapie pro jiné onemocnění* POZNÁMKA: *Ne MDS nebo leukemie

Endokrinní terapie

  • Více než 1 měsíc od předchozích kortikosteroidů pro MDS
  • Více než 1 měsíc od předchozích androgenů pro MDS

Radioterapie

  • Více než 12 měsíců od předchozí radioterapie pro jiné onemocnění* POZNÁMKA: *Ne MDS nebo leukémie

Chirurgická operace

  • Více než 1 měsíc od předchozí operace, včetně jehlové biopsie viscerálních orgánů a zotavení

    • Biopsie kostní dřeně povolena
  • Více než 2 týdny od předchozího umístění subkutánního nebo tunelového žilního přístupového zařízení (např. PortaCath nebo Hickmanův katétr) a adekvátně zhojené

jiný

  • Žádná předchozí cytotoxická léčba MDS

  • Více než 1 měsíc od předchozího podání některého z následujících léků na MDS:

    • Danazol
    • Retinoidy
    • amifostin
    • Vyšetřovací agenti

  • Žádné současné podávání některého z následujících léků:

    • Warfarin
    • heparin
    • Deriváty heparinu
    • Další antikoagulancia
  • Bez současného grapefruitu nebo grapefruitové šťávy

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Vatalanib
Dospělí pacienti s MDS dostávají léčbu vatalanibem.
Lék: vatalanib
Pacienti registrovaní před 15. 1. 1250 mg/den PO Po 15. 1. 2005: Začátek s 750 mg/den PO; eskalovat q 4 týdny v nepřítomnosti stupně 2 nebo > tox (1. zvýšení=1000 mg/den; 2. zvýšení 1250 mg/den)
Ostatní jména:
  • PTK787/ZK 222584

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků s odpovědí
Časové okno: Délka studia (až 5 let)

Odezva byla měřena pomocí mezinárodních standardizovaných kritérií odezvy pro MDS

  • Kompletní odpověď: Kostní dřeň vykazující < 5 % myeloblastů s normálním zráním všech buněčných linií; Hgb > 11 g/dl (bez transfuze), ANC ≥ 1,5 K/L, PLT ≥ 100 K/L, žádné blasty, žádná dysplazie
  • Částečná remise: Všechna kritéria CR (pokud jsou na počátku abnormální), kromě hodnocení BM. Výbuchy poklesly o ≥ 50 % oproti výchozí hodnotě. Buněčnost a morfologie nejsou relevantní.

Hematologické zlepšení:

  • Erytroidní (HI-E): Pro účastníky s výchozí hodnotou HGB < 11 g/dl, velké: zvýšení o > 2 g/dl, nezávislost na transfuzi. Menší: zvýšení o 1-2 g/dl, ≥ 50% snížení potřeby transfuze
  • Krevní destičky (HI-P): Pro účastníky s výchozí hodnotou PLT < 100 K/L: Velký: absolutní nárůst > 30 K/L, nezávislost na transfuzi. Menší: ≥ 50% nárůst (čistý nárůst >10 K/L)
  • Neutrofily (HI-N): Pro účastníky s výchozí hodnotou ANC < 1,5 K/L, Velký: > 100% nárůst (čistý nárůst > 0,5 K/L). Menší: > 100% nárůst (absolutní nárůst < 0,5 K/L)
Délka studia (až 5 let)
Čas na transformaci do AML
Časové okno: Délka studia (až 5 let)
Doba do transformace na AML je definována jako doba od registrace do transformace MDS na AML nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Účastníci nesplňující tato kritéria byli k datu poslední kontroly cenzurováni. Tento výsledek byl odhadnut pomocí Kaplan Meierovy metody.
Délka studia (až 5 let)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Doba odezvy
Časové okno: 5 let

Doba trvání odpovědi (DOR) byla definována jako doba od odpovědi (kompletní remise, částečná remise nebo hematologické zlepšení) do progrese nebo smrti z jakékoli příčiny. Reagující a žijící pacienti byli cenzurováni k datu poslední kontroly. Medián DOR s 95% CI byl odhadnut pomocí Kaplan Meierovy metody.

Odezva byla měřena pomocí mezinárodních standardizovaných kritérií odezvy pro MDS (popsáno ve výše uvedeném měření výsledku).
5 let
Celkové přežití
Časové okno: Délka studia (až 5 let)
Celkové přežití (OS) jako interval od data zahájení studie do smrti. OS byl odhadnut pomocí Kaplan Meierovy metody.
Délka studia (až 5 let)
Přežití bez progrese
Časové okno: Délka studia (až 5 let)

Přežití bez progrese (PFS) bylo definováno jako doba od registrace do progrese nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Pacienti bez progrese a žijící pacienti byli cenzurováni k datu posledního klinického hodnocení. Medián PFS s 95% CI byl odhadnut pomocí Kaplan Meierovy metody.

Progrese je definována jako

  • U pacientů s < 5 % blastů v kostní dřeni: ≥ 50 % zvýšení počtu blastů na > 5 % blastů
  • U pacientů s 5–10 % blastů kostní dřeně: ≥ 50 % zvýšení na > 10 % blastů
  • U pacientů s 10–19 % blastů kostní dřeně: zvýšení na ≥ 20 % blastů
  • Jeden nebo více z následujících: 50% nebo větší pokles od maximálních úrovní remise/odpovědi u ANC < 1,5 K/L nebo PLT < 100 K/L, nebo snížení HGB alespoň o 2 g/dl nebo se stane závislým na transfuzi

Progrese po HI: Zahrnuje jednu nebo více z následujících

  • Snížení o 50 % nebo více z maximálních úrovní odezvy v ANC < 1,5 K/L nebo PLT < 100 K/L
  • Snížení koncentrace HGB alespoň o 2 g/dl
  • Stát se závislými na transfuzi
Délka studia (až 5 let)

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Alliance for Clinical Trials in Oncology

Spolupracovníci

National Cancer Institute (NCI)

Vyšetřovatelé

  • Studijní židle: Pankaj Gupta, MD, Veterans Affairs Medical Center - Minneapolis

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. prosince 2003

Primární dokončení (Aktuální)

1. listopadu 2008

Dokončení studie (Aktuální)

1. června 2014

Termíny zápisu do studia

První předloženo

4. listopadu 2003

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

5. listopadu 2003

První zveřejněno (Odhad)

6. listopadu 2003

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

1. srpna 2016

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

1. července 2016

Naposledy ověřeno

1. července 2016

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • CALGB-10105
  • U10CA031946 (Grant/smlouva NIH USA)
  • CDR0000339810 (Identifikátor registru: NCI Physician Data Query)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Myelodysplastické syndromy

Klinické studie na vatalanib

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Netherlands

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit