Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) k léčbě kožních T-buněčných lymfomů
Fáze II klinické studie imunotoxinu Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) pro léčbu CD25 pozitivních kožních T-buněčných lymfomů
Tato studie vyhodnotí účinnost experimentálního léku nazvaného LMB-2 pro léčbu kožního T-buněčného lymfomu u pacientů, kteří mají na svých rakovinných buňkách protein nazývaný shluk diferenciace 25 (CD25). LMB-2 je rekombinantní imunotoxin. Skládá se ze dvou částí: geneticky upravená monoklonální protilátka, která se váže na CD25, a toxin produkovaný bakteriemi, který zabíjí rakovinné buňky, na které se váže. LMB-2 zabil buňky obsahující CD25 v laboratorních experimentech a způsobil zmenšení nádorů u myší. Předběžné studie na lidech prokázaly určitou účinnost při zmenšování nádorů u pacientů s různými typy rakoviny lymfy a krve.
Do této studie mohou být vhodní pacienti ve věku 18 let a starší s kožním T-buněčným lymfomem stadia 1b až IV, který progredoval do 2 let po systémové nebo topické terapii a kteří mají na rakovinných buňkách proteiny receptoru CD25. Kandidáti jsou vyšetřeni anamnézou a fyzikálním vyšetřením, krevními a močovými testy, elektrokardiogramem (EKG), echokardiogramem, rentgenem hrudníku, počítačovým tomografickým (CT) skenováním hrudníku, břicha a pánve, biopsií kožní punče, aby se vyhodnotila nádorová infiltrace v kůže a biopsie kostní dřeně u pacientů s onemocněním stadia IIa a vyšším. Kromě toho se testuje krev, kostní dřeň, nádor nebo jiná tkáň pacienta, aby se stanovila přítomnost CD25 na rakovinných buňkách.
Účastníci dostávají až devět cyklů terapie LMB-2, pokud se jejich rakovina nezhorší a nevyvinou se u nich závažné vedlejší účinky. Každý 28denní cyklus se skládá z 30minutových infuzí LMB-2 ve dnech 1, 3 a 5 cyklu. Lék se podává intravenózním (IV) katetrem (plastová hadička umístěná do žíly) nebo centrální žilní linkou - IV hadičkou umístěnou do velké žíly na krku nebo hrudníku, která vede k srdci. Kromě farmakoterapie pacienti podstupují následující procedury:
Odběry krve: Krev se odebírá před, během a po každé infuzi LMB-2, aby se změřily hladiny léku v krvi, vyhodnotily se jeho účinky na rakovinné buňky a sledovaly se vedlejší účinky. Krevní testy se také provádějí před a během každého cyklu, aby se zjistilo, jak imunitní systém interaguje s lékem.
Hodnocení onemocnění: Pacienti podstupují pečlivé kožní vyšetření, krevní testy, rentgen hrudníku a EKG před každým léčebným cyklem a při následných návštěvách. Před prvním cyklem se provádí CT vyšetření a echokardiogram (ultrazvuk srdce). Před prvním a druhým cyklem mají pacienti biopsii lymfomu na kůži. Pokud je biopsie užitečná při hodnocení reakce onemocnění na LMB-2, mohou být před jinými cykly také požadovány další biopsie. U pacientů s onemocněním stadia II až IV lze provést sken nukleární medicíny a provést biopsii kostní dřeně. Pokud tyto testy pomohou porozumět odpovědi lymfomu na léčbu, lze je se svolením pacienta opakovat i před jinými cykly.
Pacienti jsou přijímáni do klinického centra National Institutes of Health (NIH) pro první léčebný cyklus. Následující cykly jsou podávány ambulantně. Pokud jsou infuze dobře snášeny, mohou se pacienti vrátit domů přibližně po jednom týdnu (nebo možná i déle, pokud nastanou komplikace). Po návratu domů jim místní lékaři každý týden dělají krevní testy.
Přehled studie
Detailní popis
Pozadí:
Odhaduje se, že 40-50 % pacientů s kožním T-buněčným lymfomem (CTCL) má nádory, které exprimují shluk diferenciace 25 (CD25) (Tac nebo IL2Ra). Normální klidové T-buňky neexprimují CD25. LMB-2 je anti-CD25 rekombinantní imunotoxin obsahující variabilní domény MAb anti-Tac a zkráceného exotoxinu Pseudomonas. Studie fáze I v National Cancer Institute (NCI) zjistila, že maximální tolerovaná dávka (MTD) LMB-2 byla 40 mikrog/kg intravenózně (IV) podávaná každý druhý den ve 3 dávkách (QOD krát 3) s profylaktickou IV tekutinou. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly přechodná horečka, hypoalbuminémie a zvýšení transamináz. V této studii měli dva ze dvou pacientů s kožním T-buněčným lymfomem klinický přínos (1 částečná odpověď (PR), 1 stabilní onemocnění (SD)). V roce 1999 byl další rekombinantní fúzní protein, denileukin diftitox, schválen Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu pacientů s pokročilým nebo recidivujícím CTCL exprimujícím receptor interleukinu-2 (IL-2) s vysokou afinitou. Tento receptor se skládá ze tří podjednotek: CD25, CD122 a CD132. Protože LMB-2 je cytotoxický pro buňky exprimující CD25 bez dalších podjednotek receptoru IL-2 potřebných k vytvoření receptoru s vysokou afinitou, pacienti s CD25+ CTCL jsou dobrými kandidáty pro další testování s LMB-2.
Cíle:
Účelem této studie je stanovit aktivitu anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) u pacientů s kožním T-buněčným lymfomem exprimujícím Tac (CTCL). Primárními cílovými body této studie jsou míra odpovědi a doba trvání odpovědi. Budeme také hodnotit imunogenicitu, farmakokinetiku a toxicitu LMB-2 a monitorovat hladiny rozpustného Tac v séru. Ty budou hodnoceny pomocí rutinního hematologického a klinického hodnocení, a pokud je to vhodné, sledováním fenotypu cirkulujících T-buněk nebo biopsií tkání pomocí protilátek proti CD25.
Způsobilost:
CD25+ CTCL na základě imunohistochemie nebo průtokové cytometrie krve. Pacienti musí mít měřitelné stadium 1b-IV onemocnění, které progredovalo po více než nebo rovných 2 předchozích systémových nebo topických terapiích. Požadované laboratorní testy: alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) menší nebo rovna 2,5násobku horní hranice, albumin větší nebo roven 3, bilirubin menší nebo roven 2,2, kreatinin menší nebo roven 2,0 (pokud není kreatinin clearance větší nebo rovna 50 ml/min), absolutní počet neutrofilů (ANC) větší nebo roven 1000/ul a krevní destičky větší nebo rovné 50 000/ul (ANC a destičky větší nebo rovné 500 a 10 000 v případě krve /postižení dřeně).
Design:
Pacienti dostávají LMB-2 30 ug/kg QOD čas 3 každé 4 týdny v nepřítomnosti neutralizačních protilátek nebo progresivního onemocnění. Eskalace dávky na 40 ug/kg QOD krát 3, pokud je méně než 2/6 toxicita omezující dávku (DLT) při 30 ug/kg krát 3. 1. stádium je 16 pacientů, rozšířit se na 25, pokud odpovídá více než 1 ze 16 pacientů.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
- KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
Pacienti musí mít histopatologický průkaz shluku diferenciace 25 (CD25) + kožní T-buněčný lymfom (CTCL) potvrzený oddělením patologie National Institutes of Health (NIH).
Musí být přítomen jeden z následujících:
Vyšší nebo rovno 20 procentům exprese CD25 na lymfocytech v kůži v místě náplasti, plaku nebo nádoru.
Více než nebo rovno 20 procentům Sezaryho buněk periferní krve musí být CD25+.
Měřitelné stadium Ib-IV onemocnění, které progredovalo po alespoň 2 předchozích systémových nebo topických terapiích.
Pacienti musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 - 2 a musí jim být alespoň 18 let.
Pacienti musí být schopni porozumět a dát informovaný souhlas.
Pacienti musí mít 4 týdny od jakýchkoliv monoklonálních protilátek.
Pacienti musí být delší nebo rovni 3 týdnům od jakékoli terapie specifické pro CTCL a musí mít známky progresivního onemocnění.
Pacienti, kteří jsou na chronických steroidech, musí být na stabilní dávce Prednisonu nižší nebo rovné 20 mg/den (nebo ekvivalentní dávce jiného steroidu) po dobu nejméně 3 týdnů a musí mít známky progresivního onemocnění.
Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test a musí používat účinnou antikoncepci (bariérovou formu antikoncepce).
Každá z transamináz alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) musí být menší nebo rovna 2,5násobku horní hranice normálu.
Albumin musí být větší nebo roven 3,0 g/dl.
Celkový bilirubin musí být nižší nebo roven 2,2 mg/dl.
Kreatinin musí být nižší nebo roven 2,0 mg/dl nebo clearance kreatininu musí být větší nebo rovna 50 ml/min.
Absolutní počet neutrofilů (ANC) musí být větší nebo roven 1000/mm^3 a nepodporovaný počet krevních destiček musí být větší nebo roven 50 000/mm^3 u pacientů bez postižení krve nebo kostní dřeně.
Pokud dojde k postižení krve nebo kostní dřeně, ANC musí být větší nebo roven 500 mm^3 a počet krevních destiček musí být větší nebo roven 10 000/mm^3.
Srdeční ejekční frakce stanovená echokardiogramem nebo studií nukleární medicíny nesmí být nižší než ústavní limit normálu.
Studie plicních funkcí musí pro zahrnutí prokázat difuzní kapacitu oxidu uhelnatého (DLCO) větší nebo rovnou 55 procentům a objem usilovného výdechu 1 (FEV1) větší nebo rovný 60 procentům normálu.
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
Pacienti, jejichž sérum neutralizuje LMB-2 v tkáňové kultuře, buď v důsledku antitoxinových nebo anti-myší-IgG protilátek.
Žádný pacient, jehož sérum neutralizuje více než 75 procent aktivity 1 mikrog/ml LMB-2, nebude léčen.
Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce,
symptomatické městnavé srdeční selhání,
nestabilní angina pectoris,
srdeční arytmie,
nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
Pacienti, kteří jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV),
pozitivní na antigen hepatitidy B,
hepatitida C pozitivní na polymerázovou řetězovou reakci (PCR),
nebo kteří mají jiné chronické onemocnění jater.
Pacienti se symptomatickým srdečním nebo plicním onemocněním.
Pacienti léčení warfarinem.
Takoví pacienti mohou být způsobilí, pokud mohou být převedeni na léčbu heparinem nebo nízkomolekulárním heparinem a nemají warfarin alespoň 4 dny před zařazením do studie.
Aktivní rakovina vyžadující léčbu.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: NA
- Intervenční model: SINGLE_GROUP
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
EXPERIMENTÁLNÍ: LMB-2 pro kožní Tbuněčný lymfom
30 mikrogramů/kg každý druhý den (QOD) x 3 každé 4 týdny u pacientů s kožním T-buněčným lymfomem, skupinou lymfoproliferativních poruch charakterizovaných maligními CD4+ T-lymfocyty, které se při počátečním projevu lokalizují na kůži.
|
30 mikrogramů/kg každý druhý den (QOD) x 3 každé 4 týdny
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Rychlost odezvy
Časové okno: Pacienti byli sledováni po dobu nejméně 30 dnů po poslední léčbě. Protože protokol umožňuje 6 léčebných cyklů, může to být až 7 měsíců.
|
Odezva je hodnocena podle kritérií reakce Mezinárodního workshopu (IWRC) pro non-Hodgkinovy lymfomy, které upřednostňují součet dvourozměrných produktů pro měření nádorů.
Úplná odpověď není důkazem onemocnění.
Kompletní odpověď nepotvrzená (CRu) je kompletní odpověď v každé kategorii kromě CRu v lymfatických uzlinách.
Částečná odpověď je částečná odpověď v každé měřitelné kategorii s neprogresivním onemocněním jinde.
Progresivní onemocnění je progresivní onemocnění v každé kategorii.
Stabilní onemocnění není ani částečná odpověď, ani progresivní onemocnění.
Další podrobnosti o IWRC naleznete v modulu protokolového propojení.
|
Pacienti byli sledováni po dobu nejméně 30 dnů po poslední léčbě. Protože protokol umožňuje 6 léčebných cyklů, může to být až 7 měsíců.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Počet účastníků s nežádoucími příhodami
Časové okno: Datum podpisu souhlasu s léčbou k datu ukončení studie, přibližně 6 let, 8 měsíců a 17 dní.
|
Zde je počet účastníků s nežádoucími účinky.
Podrobný seznam nežádoucích příhod viz modul nežádoucí příhody.
|
Datum podpisu souhlasu s léčbou k datu ukončení studie, přibližně 6 let, 8 měsíců a 17 dní.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Weinstock MA, Horm JW. Mycosis fungoides in the United States. Increasing incidence and descriptive epidemiology. JAMA. 1988 Jul 1;260(1):42-6.
- Matsushita K, Margulies I, Onda M, Nagata S, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. Soluble CD22 as a tumor marker for hairy cell leukemia. Blood. 2008 Sep 15;112(6):2272-7. doi: 10.1182/blood-2008-01-131987. Epub 2008 Jul 2.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (AKTUÁLNÍ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (ODHAD)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 040142
- 04-C-0142
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .