Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) pour traiter les lymphomes cutanés à cellules T
Un essai clinique de phase II sur l'immunotoxine anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) pour le traitement des lymphomes T cutanés CD25 positifs
Cette étude évaluera l'efficacité d'un médicament expérimental appelé LMB-2 pour le traitement du lymphome cutané à cellules T chez les patients qui ont une protéine appelée cluster de différenciation 25 (CD25) sur leurs cellules cancéreuses. LMB-2 est une immunotoxine recombinante. Il est composé de deux parties : un anticorps monoclonal génétiquement modifié qui se lie au CD25 et une toxine produite par une bactérie qui tue les cellules cancéreuses auxquelles il se lie. LMB-2 a tué des cellules contenant du CD25 lors d'expériences en laboratoire et a fait rétrécir des tumeurs chez des souris. Des études préliminaires chez l'homme ont montré une certaine efficacité dans la réduction des tumeurs chez les patients atteints de divers types de cancers de la lymphe et du sang.
Les patients âgés de 18 ans et plus atteints d'un lymphome cutané à cellules T de stade 1b à IV qui a progressé dans les 2 ans suivant un traitement systémique ou topique et qui ont des protéines réceptrices CD25 sur leurs cellules cancéreuses peuvent être éligibles pour cette étude. Les candidats sont sélectionnés avec des antécédents médicaux et un examen physique, des analyses de sang et d'urine, un électrocardiogramme (ECG), un échocardiogramme, une radiographie pulmonaire, une tomodensitométrie (TDM) du thorax, de l'abdomen et du bassin, une biopsie cutanée pour évaluer l'infiltration tumorale dans la peau et une biopsie de la moelle osseuse chez les patients atteints d'une maladie de stade IIa et plus. De plus, le sang, la moelle osseuse, la tumeur ou d'autres tissus du patient sont testés pour déterminer la présence de CD25 sur les cellules cancéreuses.
Les participants reçoivent jusqu'à neuf cycles de thérapie LMB-2 tant que leur cancer ne s'aggrave pas et qu'ils ne développent pas d'effets secondaires graves. Chaque cycle de 28 jours consiste en des perfusions de 30 minutes de LMB-2 les jours 1, 3 et 5 du cycle. Le médicament est perfusé par un cathéter intraveineux (IV) (tube en plastique placé dans une veine) ou une ligne veineuse centrale - un tube IV placé dans une grosse veine du cou ou de la poitrine qui mène au cœur. En plus de la pharmacothérapie, les patients subissent les procédures suivantes:
Prises de sang : du sang est prélevé avant, pendant et après chaque perfusion de LMB-2 pour mesurer les taux sanguins du médicament, évaluer ses effets sur les cellules cancéreuses et surveiller les effets secondaires. Des tests sanguins sont également effectués avant et pendant chaque cycle pour déterminer comment le système immunitaire interagit avec le médicament.
Évaluations de la maladie : les patients subissent un examen cutané minutieux, des tests sanguins, une radiographie pulmonaire et un électrocardiogramme avant chaque cycle de traitement et lors des visites de suivi. Un scanner et un échocardiogramme (échographie cardiaque) sont effectués avant le premier cycle. Avant les premier et deuxième cycles, les patients subissent une biopsie du lymphome sur la peau. Si la biopsie est utile pour évaluer la réponse de la maladie au LMB-2, des biopsies supplémentaires peuvent également être demandées avant d'autres cycles. Une scintigraphie de médecine nucléaire peut être effectuée et une biopsie de la moelle osseuse peut être effectuée chez les patients atteints d'une maladie de stade II à IV. Si ces tests sont utiles pour comprendre la réponse du lymphome au traitement, ils peuvent également être répétés avant d'autres cycles, avec la permission du patient.
Les patients sont admis au centre clinique des National Institutes of Health (NIH) pour le premier cycle de traitement. Les cycles suivants sont administrés en ambulatoire. Si les perfusions sont bien tolérées, les patients peuvent rentrer chez eux après environ une semaine (ou éventuellement plus longtemps en cas de complications). Après leur retour à la maison, les patients subissent des tests sanguins hebdomadaires par leurs médecins locaux.
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Description détaillée
Arrière-plan:
On estime que 40 à 50 % des patients atteints de lymphome cutané à cellules T (CTCL) ont des tumeurs qui expriment le cluster de différenciation 25 (CD25) (Tac ou IL2Ra). Les lymphocytes T normaux au repos n'expriment pas le CD25. LMB-2 est une immunotoxine recombinante anti-CD25 contenant des domaines variables d'AcM anti-Tac et une exotoxine Pseudomonas tronquée. Un essai de phase I au National Cancer Institute (NCI) a révélé que la dose maximale tolérée (MTD) de LMB-2 était de 40 microg / kg par voie intraveineuse (IV) administrée tous les deux jours pour 3 doses (QOD fois 3) avec un liquide IV prophylactique. Les événements indésirables les plus fréquents étaient une fièvre passagère, une hypoalbuminémie et une élévation des transaminases. Dans cet essai, deux des deux patients atteints de lymphome cutané à cellules T ont présenté un bénéfice clinique (1 réponse partielle (RP), 1 maladie stable (SD)). En 1999, une autre protéine de fusion recombinante, la denileukine diftitox, a été approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) pour le traitement des patients atteints de CTCL avancé ou récurrent exprimant le récepteur de haute affinité de l'interleukine-2 (IL-2). Ce récepteur est composé de trois sous-unités : CD25, CD122 et CD132. Parce que LMB-2 est cytotoxique pour les cellules exprimant CD25 sans les autres sous-unités du récepteur IL-2 nécessaires pour former le récepteur de haute affinité, les patients CD25 + CTCL sont de bons candidats pour des tests supplémentaires avec LMB-2.
Objectifs:
Le but de cette étude est de déterminer l'activité de l'anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) chez les patients atteints de lymphome cutané à cellules T exprimant Tac (CTCL). Les principaux critères d'évaluation de cet essai sont le taux de réponse et la durée de la réponse. Nous évaluerons également l'immunogénicité, la pharmacocinétique et la toxicité du LMB-2, et surveillerons les niveaux de Tac soluble dans le sérum. Ceux-ci seront évalués à l'aide d'une évaluation hématologique et clinique de routine et, le cas échéant, en surveillant le phénotype des lymphocytes T circulants ou des tissus biopsiés à l'aide d'anticorps anti-CD25.
Admissibilité:
CD25+ CTCL basé sur l'immunohistochimie ou la cytométrie en flux du sang. Les patients doivent avoir une maladie mesurable de stade 1b-IV qui a progressé après un nombre supérieur ou égal à 2 traitements systémiques ou topiques antérieurs. Laboratoires requis : alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) inférieure ou égale à la limite supérieure de 2,5 fois, albumine supérieure ou égale à 3, bilirubine inférieure ou égale à 2,2, créatinine inférieure ou égale à 2,0 (à moins que la créatinine clairance supérieure ou égale à 50 ml/min), nombre absolu de neutrophiles (ANC) supérieur ou égal à 1000/ul et plaquettes supérieures ou égales à 50 000/ul (ANC et plaquettes supérieurs ou égaux à 500 et 10 000 si sang /atteinte médullaire).
Conception:
Les patients reçoivent du LMB-2 30 ug/Kg QOD time 3 toutes les 4 semaines en l'absence d'anticorps neutralisants ou de progression de la maladie. Augmentation de la dose à 40 ug/Kg QOD fois 3 si moins de 2/6 toxicité limitant la dose (DLT) à 30 ug/Kg fois 3. La 1ère étape est de 16 patients, pour étendre à 25 si plus de 1 des 16 patients répondent.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Maryland
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Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
- CRITÈRE D'INTÉGRATION:
Les patients doivent avoir des preuves histopathologiques du groupe de différenciation 25 (CD25) + lymphome cutané à cellules T (CTCL) confirmé par le département de pathologie des National Institutes of Health (NIH).
L'un des éléments suivants doit être présent :
Supérieur ou égal à 20 % d'expression de CD25 sur les lymphocytes de la peau au niveau d'un patch, d'une plaque ou d'une tumeur.
Supérieur ou égal à 20 % des cellules de Sézary du sang périphérique doivent être CD25+.
Maladie mesurable de stade Ib-IV qui a progressé après au moins 2 traitements systémiques ou topiques antérieurs.
Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2 et être âgés d'au moins 18 ans.
Les patients doivent être en mesure de comprendre et de donner un consentement éclairé.
Les patients doivent être à 4 semaines de tout anticorps monoclonal.
Les patients doivent être supérieurs ou égaux à 3 semaines de tout traitement spécifique au CTCL et présenter des signes de progression de la maladie.
Les patients sous stéroïdes chroniques doivent recevoir une dose stable de prednisone inférieure ou égale à 20 mg/jour (ou une dose équivalente d'un autre stéroïde) pendant au moins 3 semaines et présenter des signes de progression de la maladie.
Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif et doivent utiliser une contraception efficace (une forme barrière de contraception).
Les transaminases alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) doivent chacune être inférieures ou égales à 2,5 fois les limites supérieures de la normale.
L'albumine doit être supérieure ou égale à 3,0 g/dL.
La bilirubine totale doit être inférieure ou égale à 2,2 mg/dL.
La créatinine doit être inférieure ou égale à 2,0 mg/dL ou la clairance de la créatinine doit être supérieure ou égale à 50 ml/min.
Le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être supérieur ou égal à 1 000/mm^3 et le nombre de plaquettes non pris en charge doit être supérieur ou égal à 50 000/mm^3 chez les patients sans atteinte du sang ou de la moelle osseuse.
S'il y a atteinte du sang ou de la moelle osseuse, l'ANC doit être supérieur ou égal à 500 mm^3 et les plaquettes doivent être supérieures ou égales à 10 000/mm^3.
La fraction d'éjection cardiaque telle qu'évaluée par échocardiogramme ou étude de médecine nucléaire ne doit pas être inférieure à la limite institutionnelle de la normale.
Les études de la fonction pulmonaire doivent démontrer une capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) supérieure ou égale à 55 % et un volume expiratoire forcé 1 (FEV1) supérieur ou égal à 60 % de la normale pour l'inclusion.
CRITÈRE D'EXCLUSION:
Patients dont le sérum neutralise le LMB-2 en culture tissulaire, en raison soit d'anticorps anti-toxine, soit d'anticorps anti-IgG de souris.
Aucun patient dont le sérum neutralise plus de 75 % de l'activité de 1 microg/mL de LMB-2 ne sera traité.
Les patientes enceintes ou qui allaitent.
Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active,
insuffisance cardiaque congestive symptomatique,
angine de poitrine instable,
arythmie cardiaque,
ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
Patients séropositifs au virus de l'immunodéficience humaine (VIH),
antigène de l'hépatite B positif,
réaction en chaîne par polymérase (PCR) de l'hépatite C positive,
ou qui ont une autre maladie chronique du foie.
Patients atteints d'une maladie cardiaque ou pulmonaire symptomatique.
Patients sous warfarine.
Ces patients peuvent être éligibles s'ils peuvent passer à l'héparine ou à l'héparine de bas poids moléculaire et s'ils sont arrêtés de warfarine au moins 4 jours avant l'inscription à l'étude.
Cancer actif nécessitant un traitement.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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EXPÉRIMENTAL: LMB-2 pour le lymphome T cutané
30 microgrammes/kg tous les deux jours (QOD) x 3 toutes les 4 semaines chez les patients atteints de lymphome cutané à cellules T, un groupe de troubles lymphoprolifératifs caractérisés par des lymphocytes T CD4+ malins qui se localisent sur la peau lors de la présentation initiale.
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30 microgrammes/kg tous les deux jours (QOD) x 3 toutes les 4 semaines
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse
Délai: Les patients ont été suivis pendant au moins 30 jours après le dernier traitement. Comme le protocole autorise 6 cycles de traitement, cela peut aller jusqu'à 7 mois.
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La réponse est évaluée par les critères de réponse de l'atelier international (IWRC) pour les lymphomes non hodgkiniens qui privilégie la somme des produits bidimensionnels pour les mesures de la tumeur.
Une réponse complète n'est pas une preuve de maladie.
La réponse complète non confirmée (CRu) est une réponse complète dans toutes les catégories sauf la CRu dans les ganglions lymphatiques.
Une réponse partielle est une réponse partielle dans chaque catégorie mesurable avec une maladie non évolutive ailleurs.
La maladie progressive est une maladie progressive dans toutes les catégories.
Une maladie stable n'est ni une réponse partielle ni une maladie progressive.
Pour plus de détails sur l'IWRC, voir le module de liaison de protocole.
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Les patients ont été suivis pendant au moins 30 jours après le dernier traitement. Comme le protocole autorise 6 cycles de traitement, cela peut aller jusqu'à 7 mois.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 6 ans, 8 mois et 17 jours.
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Voici le nombre de participants avec des événements indésirables.
Pour la liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
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Date de signature du consentement au traitement à la date de l'étude, environ 6 ans, 8 mois et 17 jours.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Publications générales
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Weinstock MA, Horm JW. Mycosis fungoides in the United States. Increasing incidence and descriptive epidemiology. JAMA. 1988 Jul 1;260(1):42-6.
- Matsushita K, Margulies I, Onda M, Nagata S, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. Soluble CD22 as a tumor marker for hairy cell leukemia. Blood. 2008 Sep 15;112(6):2272-7. doi: 10.1182/blood-2008-01-131987. Epub 2008 Jul 2.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (RÉEL)
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (RÉEL)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 040142
- 04-C-0142
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