Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) w leczeniu chłoniaków skórnych T-komórkowych
Badanie kliniczne fazy II immunotoksyny Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) w leczeniu CD25-dodatnich chłoniaków skórnych T-komórkowych
Badanie to oceni skuteczność eksperymentalnego leku o nazwie LMB-2 w leczeniu skórnego chłoniaka T-komórkowego u pacjentów, u których na komórkach nowotworowych występuje białko zwane klasterem różnicowania 25 (CD25). LMB-2 jest rekombinowaną immunotoksyną. Składa się z dwóch części: genetycznie zmodyfikowanego przeciwciała monoklonalnego, które wiąże się z CD25, oraz toksyny wytwarzanej przez bakterie, która zabija komórki nowotworowe, z którymi się wiąże. LMB-2 zabił komórki zawierające CD25 w eksperymentach laboratoryjnych i spowodował kurczenie się guzów u myszy. Wstępne badania na ludziach wykazały pewną skuteczność w zmniejszaniu guzów u pacjentów z różnymi typami nowotworów limfy i krwi.
Pacjenci w wieku 18 lat i starsi ze skórnym chłoniakiem T-komórkowym w stadium od 1b do IV, u którego doszło do progresji w ciągu 2 lat leczenia ogólnoustrojowego lub miejscowego i którzy mają białka receptora CD25 na swoich komórkach nowotworowych, mogą kwalifikować się do tego badania. Kandydaci są poddawani badaniu przesiewowemu z wywiadem lekarskim i badaniem fizykalnym, badaniem krwi i moczu, elektrokardiogramem (EKG), echokardiogramem, prześwietleniem klatki piersiowej, tomografią komputerową (CT) klatki piersiowej, brzucha i miednicy, biopsją punktową skóry w celu oceny naciekania guza w skóry i biopsja szpiku kostnego u pacjentów w stadium IIa i wyższym. Ponadto bada się krew pacjenta, szpik kostny, guz lub inną tkankę w celu określenia obecności CD25 na komórkach nowotworowych.
Uczestnicy otrzymują do dziewięciu cykli terapii LMB-2, o ile stan ich nowotworu nie ulegnie pogorszeniu i nie wystąpią u nich poważne skutki uboczne. Każdy 28-dniowy cykl składa się z 30-minutowych wlewów LMB-2 w dniach cyklu 1, 3 i 5. Lek podaje się w infuzji przez cewnik dożylny (plastikowa rurka umieszczona w żyle) lub centralną linię żylną - rurkę dożylną umieszczoną w dużej żyle w szyi lub klatce piersiowej, która prowadzi do serca. Oprócz terapii lekowej pacjenci przechodzą następujące procedury:
Pobieranie krwi: Krew jest pobierana przed, w trakcie i po każdej infuzji LMB-2 w celu zmierzenia poziomu leku we krwi, oceny jego wpływu na komórki nowotworowe i monitorowania skutków ubocznych. Badania krwi są również wykonywane przed i podczas każdego cyklu, aby określić, w jaki sposób układ odpornościowy oddziałuje z lekiem.
Ocena choroby: Pacjenci przechodzą dokładne badanie skóry, badania krwi, prześwietlenie klatki piersiowej i EKG przed każdym cyklem leczenia i podczas wizyt kontrolnych. Tomografia komputerowa i echokardiogram (USG serca) są wykonywane przed pierwszym cyklem. Przed pierwszym i drugim cyklem pacjenci mają biopsję chłoniaka na skórze. Jeśli biopsja jest pomocna w ocenie odpowiedzi choroby na LMB-2, dodatkowe biopsje mogą być wymagane również przed innymi cyklami. Można wykonać skan medycyny nuklearnej i biopsję szpiku kostnego u pacjentów z chorobą w stadium od II do IV. Jeżeli badania te są pomocne w zrozumieniu odpowiedzi chłoniaka na leczenie, można je również powtórzyć przed innymi cyklami, za zgodą pacjentki.
Pacjenci są przyjmowani do Centrum Klinicznego Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) na pierwszy cykl leczenia. Kolejne cykle podawane są w trybie ambulatoryjnym. Jeśli infuzje są dobrze tolerowane, pacjenci mogą wrócić do domu po około tygodniu (ewentualnie dłużej, jeśli wystąpią powikłania). Po powrocie do domu pacjenci mają cotygodniowe badania krwi wykonywane przez lokalnych lekarzy.
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Tło:
Szacuje się, że 40-50% pacjentów ze skórnym chłoniakiem T-komórkowym (CTCL) ma guzy wykazujące ekspresję klastra różnicowania 25 (CD25) (Tac lub IL2Ra). Normalne spoczynkowe komórki T nie wykazują ekspresji CD25. LMB-2 jest rekombinowaną immunotoksyną anty-CD25 zawierającą domeny zmienne MAb anty-Tac i skróconą egzotoksynę Pseudomonas. Badanie I fazy w National Cancer Institute (NCI) wykazało, że maksymalna tolerowana dawka (MTD) LMB-2 wynosiła 40 mikrog/kg dożylnie (IV) podawana co drugi dzień w 3 dawkach (QOD razy 3) z profilaktycznym płynem dożylnym. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były przejściowa gorączka, hipoalbuminemia i zwiększenie aktywności aminotransferaz. W tym badaniu dwóch z dwóch pacjentów ze skórnym chłoniakiem T-komórkowym odniosło korzyść kliniczną (1 częściowa odpowiedź (PR), 1 stabilna choroba (SD)). W 1999 r. FDA (Food and Drug Administration) zatwierdziła inne rekombinowane białko fuzyjne, denileukina diftitox, do leczenia pacjentów z zaawansowanym lub nawracającym CTCL wykazującym ekspresję receptora interleukiny-2 (IL-2) o wysokim powinowactwie. Receptor ten składa się z trzech podjednostek: CD25, CD122 i CD132. Ponieważ LMB-2 jest cytotoksyczny dla komórek wyrażających CD25 bez innych podjednostek receptora IL-2 potrzebnych do utworzenia receptora o wysokim powinowactwie, pacjenci z CD25+ CTCL są dobrymi kandydatami do dalszych badań z LMB-2.
Cele:
Celem tego badania jest określenie aktywności anty-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) u pacjentów z eksprymującym Tac chłoniakiem skóry z komórek T (CTCL). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi tego badania są odsetek odpowiedzi i czas trwania odpowiedzi. Ocenimy również immunogenność, farmakokinetykę i toksyczność LMB-2 oraz monitorujemy poziomy rozpuszczalnego Tac w surowicy. Zostaną one ocenione za pomocą rutynowej oceny hematologicznej i klinicznej oraz, w stosownych przypadkach, poprzez monitorowanie fenotypu krążących komórek T lub biopsji tkanek przy użyciu przeciwciał przeciwko CD25.
Uprawnienia:
CD25+ CTCL na podstawie immunohistochemii lub cytometrii przepływowej krwi. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę w stadium 1b-IV, która postępuje po co najmniej dwóch wcześniejszych systemowych lub miejscowych terapiach. Wymagane badania laboratoryjne: aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) mniejsza lub równa 2,5-krotnej górnej granicy, albumina większa lub równa 3, bilirubina mniejsza lub równa 2,2, kreatynina mniejsza lub równa 2,0 (chyba że kreatynina klirens większy lub równy 50 ml/min), bezwzględna liczba neutrofili (ANC) większa lub równa 1000/ul i liczba płytek krwi większa lub równa 50 000/ul (ANC i płytki krwi większe lub równe 500 i 10 000, jeśli we krwi /zajęcie szpiku).
Projekt:
Pacjenci otrzymują LMB-2 30 μg/kg QOD czas 3 co 4 tygodnie przy braku przeciwciał neutralizujących lub postępującej choroby. Zwiększenie dawki do 40 μg/kg QOD razy 3, jeśli mniej niż 2/6 toksyczności ograniczającej dawkę (DLT) przy 30 μg/kg razy 3. 1. etap to 16 pacjentów, aby rozszerzyć do 25, jeśli odpowiedź uzyska więcej niż 1 z 16 pacjentów.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Stany Zjednoczone, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
- KRYTERIA PRZYJĘCIA:
Pacjenci muszą mieć histopatologiczne dowody klastra różnicowania 25 (CD25) + chłoniaka skórnego z komórek T (CTCL) potwierdzone przez dział patologii National Institutes of Health (NIH).
Musi być obecny jeden z następujących elementów:
Większa lub równa 20-procentowa ekspresja CD25 na limfocytach w skórze w miejscu plastra, płytki nazębnej lub guza.
Większe lub równe 20 procent komórek Sezary'ego we krwi obwodowej musi być CD25+.
Mierzalna choroba w stadium Ib-IV, która postępuje po co najmniej 2 wcześniejszych terapiach ogólnoustrojowych lub miejscowych.
Pacjenci muszą mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 2 i mieć co najmniej 18 lat.
Pacjenci muszą być w stanie zrozumieć i wyrazić świadomą zgodę.
Pacjenci muszą być 4 tygodnie od jakichkolwiek przeciwciał monoklonalnych.
Pacjenci muszą mieć co najmniej 3 tygodnie od jakiejkolwiek terapii swoistej dla CTCL i mieć dowody na postępującą chorobę.
Pacjenci, którzy przewlekle przyjmują steroidy, muszą przyjmować stabilną dawkę prednizonu mniejszą lub równą 20 mg/dobę (lub równoważną dawkę innego steroidu) przez co najmniej 3 tygodnie i mieć objawy postępu choroby.
Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję (barierowa forma antykoncepcji).
Transaminazy, aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST), muszą być mniejsze lub równe 2,5-krotności górnej granicy normy.
Stężenie albuminy musi być większe lub równe 3,0 g/dl.
Bilirubina całkowita musi być mniejsza lub równa 2,2 mg/dl.
Stężenie kreatyniny musi być mniejsze lub równe 2,0 mg/dl lub klirens kreatyniny musi być większy lub równy 50 ml/min.
Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) musi być większa lub równa 1000/mm^3, a liczba płytek krwi bez podtrzymania musi być większa lub równa 50 000/mm^3 u pacjentów bez zajęcia krwi lub szpiku kostnego.
W przypadku zajęcia krwi lub szpiku kostnego ANC musi być większe lub równe 500 mm^3, a liczba płytek krwi musi być większa lub równa 10 000/mm^3.
Frakcja wyrzutowa serca oceniana za pomocą echokardiogramu lub badania medycyny nuklearnej nie może być mniejsza niż instytucjonalna granica normy.
Badania funkcji płuc muszą wykazać zdolność dyfuzyjną tlenku węgla (DLCO) większą lub równą 55 procent oraz natężoną objętość wydechową 1 (FEV1) większą lub równą 60 procent normy, aby można było ją włączyć.
KRYTERIA WYŁĄCZENIA:
Pacjenci, u których surowica neutralizuje LMB-2 w hodowli tkankowej z powodu obecności przeciwciał przeciw toksynie lub przeciw mysim IgG.
Żaden pacjent, u którego surowica neutralizuje więcej niż 75 procent aktywności 1 mikrograma/ml LMB-2, nie będzie leczony.
Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja,
objawowa zastoinowa niewydolność serca,
niestabilna dusznica bolesna,
arytmia serca,
lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badania.
Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV),
pozytywny wynik antygenu zapalenia wątroby typu B,
zapalenie wątroby typu C reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) dodatnia,
lub u których występuje inna przewlekła choroba wątroby.
Pacjenci z objawową chorobą serca lub płuc.
Pacjenci leczeni warfaryną.
Tacy pacjenci mogą się kwalifikować, jeśli można zmienić leczenie na heparynę lub heparynę drobnocząsteczkową i nie przyjmują warfaryny co najmniej 4 dni przed włączeniem do badania.
Aktywny rak wymagający leczenia.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: LECZENIE
- Przydział: NA
- Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
- Maskowanie: NIC
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
EKSPERYMENTALNY: LMB-2 dla skórnego chłoniaka T-komórkowego
30 mikrogramów/kg mc. co drugi dzień (QOD) x 3 co 4 tygodnie u pacjentów ze skórnym chłoniakiem T-komórkowym, grupą chorób limfoproliferacyjnych charakteryzujących się występowaniem złośliwych limfocytów T CD4+, które w początkowej fazie choroby lokalizują się na skórze.
|
30 mikrogramów/kg co drugi dzień (QOD) x 3 co 4 tygodnie
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odsetek odpowiedzi
Ramy czasowe: Pacjentów obserwowano przez co najmniej 30 dni po ostatnim leczeniu. Ponieważ protokół dopuszcza 6 cykli leczenia, może to trwać do 7 miesięcy.
|
Odpowiedź ocenia się za pomocą kryteriów odpowiedzi International Workshop's Response Criteria (IWRC) dla chłoniaków nieziarniczych, które faworyzują sumę produktów dwuwymiarowych dla pomiarów guza.
Całkowita odpowiedź nie świadczy o chorobie.
Całkowita niepotwierdzona odpowiedź (CRu) to pełna odpowiedź w każdej kategorii z wyjątkiem CRu w węzłach chłonnych.
Częściowa odpowiedź jest częściową odpowiedzią w każdej mierzalnej kategorii z niepostępującą chorobą gdzie indziej.
Choroba postępująca to choroba postępująca w każdej kategorii.
Choroba stabilna nie jest ani częściową odpowiedzią, ani postępującą chorobą.
Aby uzyskać dodatkowe informacje na temat IWRC, zobacz moduł łącza protokołu.
|
Pacjentów obserwowano przez co najmniej 30 dni po ostatnim leczeniu. Ponieważ protokół dopuszcza 6 cykli leczenia, może to trwać do 7 miesięcy.
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi
Ramy czasowe: Data podpisania zgody na leczenie do dnia zakończenia badania, około 6 lat, 8 miesięcy i 17 dni.
|
Oto liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi.
Szczegółowy wykaz zdarzeń niepożądanych znajduje się w module zdarzeń niepożądanych.
|
Data podpisania zgody na leczenie do dnia zakończenia badania, około 6 lat, 8 miesięcy i 17 dni.
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Weinstock MA, Horm JW. Mycosis fungoides in the United States. Increasing incidence and descriptive epidemiology. JAMA. 1988 Jul 1;260(1):42-6.
- Matsushita K, Margulies I, Onda M, Nagata S, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. Soluble CD22 as a tumor marker for hairy cell leukemia. Blood. 2008 Sep 15;112(6):2272-7. doi: 10.1182/blood-2008-01-131987. Epub 2008 Jul 2.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (RZECZYWISTY)
Zakończenie podstawowe (RZECZYWISTY)
Ukończenie studiów (RZECZYWISTY)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (OSZACOWAĆ)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (RZECZYWISTY)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- 040142
- 04-C-0142
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .