Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) for å behandle kutane T-celle lymfomer
En fase II klinisk studie av Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) immuntoksin for behandling av CD25 positive kutane T-celle lymfomer
Denne studien vil evaluere effektiviteten til et eksperimentelt medikament kalt LMB-2 for behandling av kutant T-cellelymfom hos pasienter som har et protein kalt cluster of differentiation 25 (CD25) på kreftcellene sine. LMB-2 er et rekombinant immuntoksin. Den består av to deler: et genmanipulert monoklonalt antistoff som binder seg til CD25, og et giftstoff produsert av bakterier som dreper kreftcellene det binder seg til. LMB-2 har drept CD25-holdige celler i laboratorieeksperimenter og har fått svulster i mus til å krympe. Foreløpige studier på mennesker har vist en viss effektivitet i å krympe svulster hos pasienter med ulike typer lymfe- og blodkreft.
Pasienter 18 år og eldre med stadium 1b til IV kutant T-cellelymfom som har utviklet seg innen 2 år etter systemisk eller topisk behandling og som har CD25-reseptorproteiner på kreftcellene sine, kan være kvalifisert for denne studien. Kandidatene blir screenet med sykehistorie og fysisk undersøkelse, blod- og urinprøver, elektrokardiogram (EKG), ekkokardiogram, røntgen av thorax, computertomografi (CT) av brystet, magen og bekkenet, hudpunchbiopsi for å evaluere tumorinfiltrasjon i huden, og en benmargsbiopsi på pasienter med stadium IIa sykdom og høyere. I tillegg testes pasientens blod, benmarg, svulst eller annet vev for å bestemme tilstedeværelsen av CD25 på kreftceller.
Deltakerne får opptil ni sykluser med LMB-2-behandling så lenge kreften ikke forverres og de ikke utvikler alvorlige bivirkninger. Hver 28-dagers syklus består av 30-minutters infusjoner av LMB-2 på syklusdager 1, 3 og 5. Legemidlet infunderes gjennom et intravenøst (IV) kateter (plastrør plassert i en vene) eller en sentral venelinje - et IV-rør plassert i en stor vene i nakken eller brystet som fører til hjertet. I tillegg til medikamentell behandling gjennomgår pasienter følgende prosedyrer:
Blodprøver: Blod tappes før, under og etter hver LMB-2-infusjon for å måle blodnivåer av stoffet, evaluere effekten på kreftcellene og overvåke bivirkninger. Blodprøver utføres også før og under hver syklus for å finne ut hvordan immunsystemet samhandler med stoffet.
Sykdomsvurderinger: Pasienter gjennomgår en nøye hudundersøkelse, blodprøver, røntgen av thorax og EKG før hver behandlingssyklus og ved oppfølgingsbesøk. En CT-skanning og ekkokardiogram (hjerteultralyd) gjøres før den første syklusen. Før første og andre syklus får pasientene en biopsi av lymfomet på huden. Hvis biopsien er nyttig for å evaluere sykdomsresponsen på LMB-2, kan det også bli bedt om ytterligere biopsier før andre sykluser. En nukleærmedisinsk skanning kan gjøres, og en benmargsbiopsi kan gjøres hos pasienter med stadium II til IV sykdom. Hvis disse testene er nyttige for å forstå lymfomets respons på behandling, kan de også gjentas før andre sykluser, med pasientens tillatelse.
Pasienter legges inn på National Institutes of Health (NIH) Clinical Center for den første behandlingssyklusen. Påfølgende sykluser gis som poliklinisk. Hvis infusjonene tolereres godt, kan pasienter reise hjem etter ca. en uke (eller muligens lenger hvis det oppstår komplikasjoner). Etter hjemkomst får pasientene tatt blodprøver ukentlig av sine lokale leger.
Studieoversikt
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
Det er anslått at 40-50 % av pasientene med kutant T-celle lymfom (CTCL) har svulster som uttrykker cluster of differentiation 25 (CD25) (Tac eller IL2Ra). Normale hvilende T-celler uttrykker ikke CD25. LMB-2 er et anti-CD25 rekombinant immuntoksin som inneholder variable domener av MAb anti-Tac og avkortet Pseudomonas eksotoksin. En fase I-studie ved National Cancer Institute (NCI) fant at maksimal tolerert dose (MTD) av LMB-2 var 40 mikrog/kg intravenøst (IV) gitt annenhver dag for 3 doser (QOD ganger 3) med profylaktisk IV-væske. De vanligste bivirkningene var forbigående feber, hypoalbuminemi og transaminaseøkninger. I den studien hadde to av to pasienter med kutant T-cellelymfom klinisk fordel (1 delvis respons (PR), 1 stabil sykdom (SD)). I 1999 ble et annet rekombinant fusjonsprotein, denileukin diftitox, godkjent av Food and Drug Administration (FDA) for behandling av pasienter med avansert eller tilbakevendende CTCL som uttrykker interleukin-2 (IL-2)-reseptoren med høy affinitet. Denne reseptoren er sammensatt av tre underenheter: CD25, CD122 og CD132. Fordi LMB-2 er cytotoksisk for celler som uttrykker CD25 uten de andre IL-2-reseptorunderenhetene som trengs for å danne høyaffinitetsreseptoren, er CD25+ CTCL-pasienter gode kandidater for videre testing med LMB-2.
Mål:
Hensikten med denne studien er å bestemme aktiviteten til anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) hos pasienter med Tac-uttrykkende kutant T-celle lymfom (CTCL). De primære endepunktene for denne studien er responsraten og responsvarigheten. Vi vil også evaluere LMB-2 immunogenisitet, farmakokinetikk og toksisitet, og overvåke løselige Tac-nivåer i serumet. Disse vil bli evaluert ved hjelp av rutinemessig hematologisk og klinisk evaluering, og når det er hensiktsmessig, ved å overvåke fenotypen til sirkulerende T-celler eller av biopsiert vev ved bruk av antistoffer mot CD25.
Kvalifisering:
CD25+ CTCL basert på immunhistokjemi eller flowcytometri av blod. Pasienter må ha målbar sykdom i stadium 1b-IV som progredierte etter mer enn eller lik 2 tidligere systemiske eller topiske terapier. Laboratorier som kreves: alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) mindre enn eller lik øvre grense for 2,5 ganger, albumin større enn eller lik 3, bilirubin mindre enn eller lik 2,2, kreatinin mindre enn eller lik 2,0 (med mindre kreatinin clearance større enn eller lik 50 ml/min), absolutt nøytrofiltall (ANC) større enn eller lik 1000/ul, og blodplater større enn eller lik 50.000/ul (ANC og blodplater større enn eller lik 500 og 10.000 hvis blod /marg involvering).
Design:
Pasienter får LMB-2 30 ug/kg QOD tid 3 hver 4. uke i fravær av nøytraliserende antistoffer eller progressiv sykdom. Doseeskalering til 40 ug/kg QOD ganger 3 hvis mindre enn 2/6 dosebegrensende toksisitet (DLT) ved 30 ug/kg ganger 3. 1. stadium er 16 pasienter, for å utvide til 25 hvis mer enn 1 av 16 pasienter responderer.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 2
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
Pasienter må ha histopatologiske bevis på cluster of differentiation 25 (CD25) + kutant T-celle lymfom (CTCL) bekreftet av National Institutes of Health (NIH) patologiavdeling.
En av følgende må være til stede:
Større enn eller lik 20 prosent ekspresjon av CD25 på lymfocyttene i huden på et sted med en lapp, plakk eller svulst.
Større enn eller lik 20 prosent av perifert blod Sezary-celler må være CD25+.
Målbar stadium Ib-IV sykdom som har progrediert etter minst 2 tidligere systemiske eller topiske terapier.
Pasienter må ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 - 2 og være minst 18 år gamle.
Pasienter må kunne forstå og gi informert samtykke.
Pasienter må være 4 uker fra eventuelle monoklonale antistoffer.
Pasienter må være mer enn eller lik 3 uker fra enhver CTCL-spesifikk behandling og ha tegn på progressiv sykdom.
Pasienter som er på kroniske steroider må ha en stabil dose av Prednison mindre enn eller lik 20 mg/dag (eller tilsvarende dose av et annet steroid) i minst 3 uker og ha tegn på progressiv sykdom.
Kvinnelige pasienter i fertil alder må ha negativ graviditetstest og må bruke effektiv prevensjon (en barriereform for prevensjon).
Transaminasene alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) må hver være mindre enn eller lik 2,5 ganger øvre normalgrense.
Albumin må være større enn eller lik 3,0 g/dL.
Totalt bilirubin må være mindre enn eller lik 2,2 mg/dL.
Kreatinin må være mindre enn eller lik 2,0 mg/dL eller kreatininclearance må være større enn eller lik 50 ml/min.
Det absolutte antallet nøytrofile celler (ANC) må være større enn eller lik 1000/mm^3, og antallet blodplater som ikke støttes må være større enn eller lik 50 000/mm^3 hos pasienter uten blod- eller benmargspåvirkning.
Hvis det er blod- eller benmargspåvirkning, må ANC være større enn eller lik 500 mm^3 og blodplatene må være større enn eller lik 10 000/mm^3.
Hjerteejeksjonsfraksjonen, vurdert ved ekkokardiogram eller nukleærmedisinsk studie, må ikke være mindre enn den institusjonelle normalgrensen.
Lungefunksjonsstudier må demonstrere en karbonmonoksiddiffunderende kapasitet (DLCO) større enn eller lik 55 prosent og et tvungen ekspirasjonsvolum 1 (FEV1) større enn eller lik 60 prosent av normalen for inklusjon.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
Pasienter hvis serum nøytraliserer LMB-2 i vevskultur, enten på grunn av anti-toksin eller anti-mus-IgG antistoffer.
Ingen pasienter hvis serum nøytraliserer mer enn 75 prosent av aktiviteten på 1 mikrog/ml LMB-2 vil bli behandlet.
Pasienter som er gravide eller ammer.
Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon,
symptomatisk kongestiv hjertesvikt,
ustabil angina pectoris,
hjertearytmi,
eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
Pasienter som er positive med humant immunsviktvirus (HIV),
hepatitt B antigen positiv,
hepatitt C polymerasekjedereaksjon (PCR) positiv,
eller som har annen kronisk leversykdom.
Pasienter med symptomatisk hjerte- eller lungesykdom.
Pasienter på warfarinbehandling.
Slike pasienter kan være kvalifiserte hvis de kan byttes til heparin- eller lavmolekylær heparinbehandling og er uten warfarin minst 4 dager før studieregistrering.
Aktiv kreft som krever behandling.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: NA
- Intervensjonsmodell: SINGLE_GROUP
- Masking: INGEN
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
EKSPERIMENTELL: LMB-2 for kutant Tcell lymfom
30 mikrogram/kg annenhver dag (QOD) x 3 hver 4. uke hos pasienter med kutant T-cellelymfom, en gruppe lymfoproliferative lidelser karakterisert ved maligne CD4+ T-lymfocytter som lokaliserer seg til huden ved første presentasjon.
|
30 mikrogram/kg annenhver dag (QOD) x 3 hver 4. uke
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Svarprosent
Tidsramme: Pasientene ble fulgt i minst 30 dager etter siste behandling. Fordi protokollen tillater 6 behandlingssykluser, kan dette være opptil 7 måneder.
|
Respons vurderes av International Workshop's Response Criteria (IWRC) for Non-Hodgkins lymfomer som favoriserer summen av de todimensjonale produktene for tumormålinger.
Fullstendig respons er ingen tegn på sykdom.
Fullstendig respons ubekreftet (CRu) er en fullstendig respons i alle kategorier unntatt CRu i lymfeknuter.
Delvis respons er en delrespons i alle målbare kategorier med ikke-progressiv sykdom andre steder.
Progressiv sykdom er progressiv sykdom i alle kategorier.
Stabil sykdom er verken delvis respons eller progressiv sykdom.
For ytterligere detaljer om IWRC se protokolllenkemodulen.
|
Pasientene ble fulgt i minst 30 dager etter siste behandling. Fordi protokollen tillater 6 behandlingssykluser, kan dette være opptil 7 måneder.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 6 år, 8 måneder og 17 dager.
|
Her er antall deltakere med uønskede hendelser.
For en detaljert liste over uønskede hendelser, se bivirkningsmodulen.
|
Dato behandlingssamtykke signert for å datere studien, ca. 6 år, 8 måneder og 17 dager.
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Weinstock MA, Horm JW. Mycosis fungoides in the United States. Increasing incidence and descriptive epidemiology. JAMA. 1988 Jul 1;260(1):42-6.
- Matsushita K, Margulies I, Onda M, Nagata S, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. Soluble CD22 as a tumor marker for hairy cell leukemia. Blood. 2008 Sep 15;112(6):2272-7. doi: 10.1182/blood-2008-01-131987. Epub 2008 Jul 2.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (FAKTISKE)
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (FAKTISKE)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Nøkkelord
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 040142
- 04-C-0142
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .