Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) для лечения кожных Т-клеточных лимфом
Клинические испытания фазы II иммунотоксина Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) для лечения CD25-позитивных Т-клеточных лимфом кожи
В этом исследовании будет оцениваться эффективность экспериментального препарата под названием LMB-2 для лечения кожной Т-клеточной лимфомы у пациентов, у которых в раковых клетках присутствует белок, называемый кластером дифференцировки 25 (CD25). LMB-2 представляет собой рекомбинантный иммунотоксин. Он состоит из двух частей: генетически модифицированного моноклонального антитела, которое связывается с CD25, и токсина, вырабатываемого бактериями, который убивает раковые клетки, с которыми он связывается. LMB-2 убивал CD25-содержащие клетки в лабораторных экспериментах и вызывал уменьшение опухолей у мышей. Предварительные исследования на людях показали некоторую эффективность в уменьшении размеров опухолей у пациентов с различными типами рака лимфы и крови.
Пациенты в возрасте 18 лет и старше с кожной Т-клеточной лимфомой стадии от 1b до IV, которая прогрессировала в течение 2 лет системной или местной терапии и у которых есть белки рецептора CD25 на их раковых клетках, могут иметь право на участие в этом исследовании. Кандидаты проходят скрининг с историей болезни и физическим осмотром, анализами крови и мочи, электрокардиограммой (ЭКГ), эхокардиограммой, рентгенографией грудной клетки, компьютерной томографией (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза, биопсией кожи для оценки инфильтрации опухоли в кожи и биопсию костного мозга у пациентов со стадией IIa заболевания и выше. Кроме того, исследуется кровь, костный мозг, опухоль или другая ткань пациента для определения присутствия CD25 на раковых клетках.
Участники получают до девяти циклов терапии LMB-2 до тех пор, пока их рак не ухудшится и у них не разовьются серьезные побочные эффекты. Каждый 28-дневный цикл состоит из 30-минутных инфузий LMB-2 в дни 1, 3 и 5 цикла. Препарат вводят через внутривенный (в/в) катетер (пластиковая трубка, вставленная в вену) или центральную венозную линию – в/в трубку, вставленную в крупную вену на шее или грудной клетке, которая ведет к сердцу. Помимо медикаментозной терапии, пациенты проходят следующие процедуры:
Забор крови: кровь берется до, во время и после каждой инфузии LMB-2 для измерения уровня препарата в крови, оценки его воздействия на раковые клетки и отслеживания побочных эффектов. Анализы крови также проводятся до и во время каждого цикла, чтобы определить, как иммунная система взаимодействует с препаратом.
Оценка заболевания: пациенты проходят тщательный осмотр кожи, анализы крови, рентген грудной клетки и ЭКГ перед каждым циклом лечения и во время последующих посещений. Перед первым циклом делают КТ и эхокардиограмму (УЗИ сердца). Перед первым и вторым циклами у пациентов проводят биопсию лимфомы на коже. Если биопсия помогает оценить реакцию заболевания на LMB-2, дополнительные биопсии могут быть запрошены и перед другими циклами. Медицинское ядерное сканирование может быть выполнено, а биопсия костного мозга может быть выполнена у пациентов со стадиями заболевания II-IV. Если эти тесты помогают понять реакцию лимфомы на лечение, их также можно повторить перед другими циклами с разрешения пациента.
Пациентов госпитализируют в Клинический центр Национального института здоровья (NIH) для первого цикла лечения. Последующие циклы проводятся амбулаторно. Если инфузии хорошо переносятся, пациенты могут вернуться домой примерно через одну неделю (или, возможно, дольше, если возникают осложнения). По возвращении домой пациенты еженедельно сдают анализы крови местным врачам.
Обзор исследования
Подробное описание
Фон:
Подсчитано, что 40-50% пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой (CTCL) имеют опухоли, которые экспрессируют кластер дифференцировки 25 (CD25) (Tac или IL2Ra). Нормальные покоящиеся Т-клетки не экспрессируют CD25. LMB-2 представляет собой рекомбинантный иммунотоксин против CD25, содержащий вариабельные домены MAb anti-Tac и укороченный экзотоксин Pseudomonas. Испытание фазы I в Национальном институте рака (NCI) показало, что максимально переносимая доза (MTD) LMB-2 составляет 40 мкг/кг внутривенно (в/в) через день в виде 3 доз (QOD x 3) с профилактическим в/в введением жидкости. Наиболее частыми нежелательными явлениями были транзиторная лихорадка, гипоальбуминемия и повышение активности трансаминаз. В этом испытании у двух из двух пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой наблюдалось клиническое улучшение (1 частичный ответ (PR), 1 стабилизация заболевания (SD)). В 1999 году другой рекомбинантный слитый белок, денилейкин дифтитокс, был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения пациентов с прогрессирующим или рецидивирующим CTCL, экспрессирующим высокоаффинный рецептор интерлейкина-2 (IL-2). Этот рецептор состоит из трех субъединиц: CD25, CD122 и CD132. Поскольку LMB-2 цитотоксичен для клеток, экспрессирующих CD25 без других субъединиц рецептора IL-2, необходимых для образования высокоаффинного рецептора, пациенты с CD25+ CTCL являются хорошими кандидатами для дальнейшего тестирования с LMB-2.
Цели:
Целью данного исследования является определение активности анти-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) у пациентов с Tac-экспрессирующей кожной Т-клеточной лимфомой (CTCL). Первичными конечными точками этого испытания являются скорость ответа и продолжительность ответа. Мы также будем оценивать иммуногенность, фармакокинетику и токсичность LMB-2 и контролировать уровни растворимого Tac в сыворотке. Они будут оцениваться с помощью рутинной гематологической и клинической оценки и, при необходимости, путем мониторинга фенотипа циркулирующих Т-клеток или биопсийных тканей с использованием антител к CD25.
Право на участие:
CD25+ CTCL на основе иммуногистохимии или проточной цитометрии крови. Пациенты должны иметь измеримую стадию заболевания 1b-IV, которая прогрессировала после более или равного 2 предшествующих системных или местных терапий. Требуемые анализы: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) меньше или равны верхнему пределу в 2,5 раза, альбумин больше или равен 3, билирубин меньше или равен 2,2, креатинин меньше или равен 2,0 (если только креатинин клиренс больше или равен 50 мл/мин), абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) больше или равно 1000/мкл и тромбоцитов больше или равно 50 000/мкл (ЧЧН и тромбоцитов больше или равно 500 и 10 000, если кровь /поражение костного мозга).
Дизайн:
Пациенты получают LMB-2 в дозе 30 мкг/кг QOD раз в 3 раза каждые 4 недели при отсутствии нейтрализующих антител или прогрессирующего заболевания. Повышение дозы до 40 мкг/кг QOD, умноженное на 3, если токсичность, ограничивающая дозу (DLT) менее 2/6, при дозе 30 мкг/кг, умноженное на 3. 1-й этап — 16 пациентов с расширением до 25, если более 1 из 16 пациентов отвечает.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
- КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
Пациенты должны иметь гистопатологические доказательства кластера дифференцировки 25 (CD25) + кожной Т-клеточной лимфомы (CTCL), подтвержденные отделом патологии Национального института здравоохранения (NIH).
Должен присутствовать один из следующих элементов:
Экспрессия CD25 больше или равна 20 процентам на лимфоцитах кожи в месте пятна, бляшки или опухоли.
Больше или равно 20% клеток Сезари периферической крови должны быть CD25+.
Поддающаяся измерению стадия Ib-IV заболевания, которая прогрессировала после как минимум 2 предшествующих системных или местных терапий.
Пациенты должны иметь статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2 и быть не моложе 18 лет.
Пациенты должны быть в состоянии понять и дать информированное согласие.
Пациенты должны быть 4 недели от любых моноклональных антител.
Пациенты должны быть больше или равны 3 неделям от любой CTCL-специфической терапии и иметь признаки прогрессирующего заболевания.
Пациенты, постоянно принимающие стероиды, должны получать стабильную дозу преднизолона, меньшую или равную 20 мг/сут (или эквивалентную дозу другого стероида) в течение как минимум 3 недель и иметь признаки прогрессирования заболевания.
Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность и должны использовать эффективную контрацепцию (барьерная форма контрацепции).
Трансаминазы аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) должны быть меньше или равны 2,5-кратным верхним пределам нормы.
Альбумин должен быть больше или равен 3,0 г/дл.
Общий билирубин должен быть меньше или равен 2,2 мг/дл.
Креатинин должен быть меньше или равен 2,0 мг/дл или клиренс креатинина должен быть больше или равен 50 мл/мин.
Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) должно быть больше или равно 1000/мм^3, а количество неподдерживаемых тромбоцитов должно быть больше или равно 50 000/мм^3 у пациентов без поражения крови или костного мозга.
Если имеется поражение крови или костного мозга, АЧН должно быть больше или равно 500 мм^3, а количество тромбоцитов должно быть больше или равно 10 000/мм^3.
Фракция сердечного выброса, оцененная с помощью эхокардиограммы или ядерной медицины, не должна быть меньше установленного предела нормы.
Исследования легочной функции должны продемонстрировать диффузионную способность моноксида углерода (DLCO) больше или равную 55 процентам и объем форсированного выдоха 1 (FEV1) больше или равный 60 процентам нормы для включения.
КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:
Пациенты, чья сыворотка нейтрализует LMB-2 в культуре ткани из-за антител к токсину или антител к IgG мыши.
Ни один пациент, сыворотка которого нейтрализует более 75 процентов активности 1 мкг/мл LMB-2, не будет лечиться.
Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию,
симптоматическая застойная сердечная недостаточность,
нестабильная стенокардия,
аритмия сердца,
или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ),
положительный антиген гепатита В,
положительный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) гепатита С,
или у кого есть другие хронические заболевания печени.
Пациенты с симптоматическими заболеваниями сердца или легких.
Пациенты на терапии варфарином.
Такие пациенты могут иметь право на участие, если они могут быть переведены на терапию гепарином или низкомолекулярным гепарином и не принимают варфарин по крайней мере за 4 дня до включения в исследование.
Активный рак, требующий лечения.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: LMB-2 для кожной Т-клеточной лимфомы
30 мкг/кг через день (QOD) x 3 каждые 4 недели у пациентов с кожной Т-клеточной лимфомой, группой лимфопролиферативных заболеваний, характеризующихся злокачественными CD4+ Т-лимфоцитами, локализующимися на коже при начальных проявлениях.
|
30 мкг/кг через день (QOD) x 3 каждые 4 недели
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Скорость отклика
Временное ограничение: Пациенты находились под наблюдением в течение не менее 30 дней после последнего лечения. Поскольку протокол предусматривает 6 циклов лечения, он может составлять до 7 месяцев.
|
Ответ оценивается по критериям ответа Международного семинара (IWRC) для неходжкинских лимфом, которые отдают предпочтение сумме двумерных произведений для измерений опухоли.
Полный ответ не свидетельствует о болезни.
Полный неподтвержденный ответ (CRu) — это полный ответ в каждой категории, кроме CRu в лимфатических узлах.
Частичный ответ — это частичный ответ в каждой из поддающихся измерению категорий с непрогрессирующим заболеванием в другом месте.
Прогрессирующее заболевание является прогрессирующим заболеванием в каждой категории.
Стабильное заболевание не является ни частичным ответом, ни прогрессирующим заболеванием.
Дополнительные сведения о IWRC см. в модуле связи протокола.
|
Пациенты находились под наблюдением в течение не менее 30 дней после последнего лечения. Поскольку протокол предусматривает 6 циклов лечения, он может составлять до 7 месяцев.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 6 лет, 8 месяцев и 17 дней.
|
Вот количество участников с неблагоприятными событиями.
Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
|
Дата подписания согласия на лечение до окончания исследования, приблизительно 6 лет, 8 месяцев и 17 дней.
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Weinstock MA, Horm JW. Mycosis fungoides in the United States. Increasing incidence and descriptive epidemiology. JAMA. 1988 Jul 1;260(1):42-6.
- Matsushita K, Margulies I, Onda M, Nagata S, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. Soluble CD22 as a tumor marker for hairy cell leukemia. Blood. 2008 Sep 15;112(6):2272-7. doi: 10.1182/blood-2008-01-131987. Epub 2008 Jul 2.
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- 040142
- 04-C-0142
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .