Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) ihon T-solulymfoomien hoitoon
Anti-Tac(Fv)-PE38 (LMB-2) -immunotoksiinin vaiheen II kliininen tutkimus CD25-positiivisten ihon T-solulymfoomien hoitoon
Tässä tutkimuksessa arvioidaan LMB-2-nimisen kokeellisen lääkkeen tehokkuutta ihon T-solulymfooman hoidossa potilailla, joiden syöpäsoluissa on proteiini, nimeltään cluster of differentiation 25 (CD25). LMB-2 on rekombinantti-immunotoksiini. Se koostuu kahdesta osasta: geneettisesti muokatusta monoklonaalisesta vasta-aineesta, joka sitoutuu CD25:een, ja bakteerien tuottamasta toksiinista, joka tappaa syöpäsolut, joihin se sitoutuu. LMB-2 on tappanut CD25:tä sisältäviä soluja laboratoriokokeissa ja aiheuttanut kasvainten kutistumista hiirissä. Alustavat tutkimukset ihmisillä ovat osoittaneet tehokkuutta kasvainten pienentämisessä potilailla, joilla on erilaisia imusolmukkeita ja verisyöpää.
18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat, joilla on vaiheen 1b–IV ihon T-solulymfooma, joka on edennyt 2 vuoden sisällä systeemisestä tai paikallisesta hoidosta ja joiden syöpäsoluissa on CD25-reseptoriproteiineja, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen. Hakijoille tehdään sairaushistoria ja fyysinen tutkimus, veri- ja virtsakokeet, EKG (EKG), kaikukardiogrammi, rintakehän röntgenkuva, rintakehän, vatsan ja lantion tietokonetomografia (CT) sekä ihon biopsia kasvaimen infiltraation arvioimiseksi iholle ja luuydinbiopsia potilaille, joilla on vaiheen IIa sairaus tai korkeampi. Lisäksi potilaan verta, luuydintä, kasvainta tai muuta kudosta testataan CD25:n läsnäolon määrittämiseksi syöpäsoluissa.
Osallistujat saavat jopa yhdeksän LMB-2-hoitosykliä niin kauan kuin heidän syöpänsä ei pahene eikä heille kehity vakavia sivuvaikutuksia. Jokainen 28 päivän sykli koostuu 30 minuutin LMB-2-infuusioista syklipäivinä 1, 3 ja 5. Lääke infusoidaan suonensisäisen (IV) katetrin (laskimoon sijoitettu muoviputki) tai keskuslaskimolinjan kautta - IV-putki, joka on sijoitettu suureen kaulan tai rintakehän laskimoon, joka johtaa sydämeen. Lääkehoidon lisäksi potilaille suoritetaan seuraavat toimenpiteet:
Verenotto: Veri otetaan ennen jokaista LMB-2-infuusiota, sen aikana ja sen jälkeen, jotta voidaan mitata lääkkeen pitoisuudet veressä, arvioida sen vaikutuksia syöpäsoluihin ja seurata sivuvaikutuksia. Verikokeita tehdään myös ennen jokaista sykliä ja sen aikana sen määrittämiseksi, kuinka immuunijärjestelmä on vuorovaikutuksessa lääkkeen kanssa.
Taudin arvioinnit: Potilaille tehdään huolellinen ihotutkimus, verikokeet, rintakehän röntgenkuvaus ja EKG ennen jokaista hoitojaksoa ja seurantakäynneillä. CT-skannaus ja kaikukardiogrammi (sydämen ultraääni) tehdään ennen ensimmäistä sykliä. Ennen ensimmäistä ja toista sykliä potilailta otetaan biopsia lymfoomasta iholta. Jos biopsiasta on apua sairauden vasteen arvioinnissa LMB-2:lle, voidaan pyytää lisäbiopsiaa myös ennen muita jaksoja. Isotooppilääketieteellinen skannaus voidaan tehdä ja luuytimen biopsia voidaan tehdä potilaille, joilla on vaiheen II–IV sairaus. Jos nämä testit auttavat ymmärtämään lymfooman vastetta hoitoon, ne voidaan myös toistaa ennen muita jaksoja potilaan luvalla.
Potilaat otetaan National Institutes of Healthin (NIH) kliiniseen keskukseen ensimmäiselle hoitojaksolle. Seuraavat syklit annetaan avohoidossa. Jos infuusiot ovat hyvin siedettyjä, potilaat voivat palata kotiin noin viikon kuluttua (tai mahdollisesti kauemmin, jos komplikaatioita ilmenee). Kotiin palattuaan paikalliset lääkärit tekevät potilaille verikokeita viikoittain.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tausta:
On arvioitu, että 40-50 %:lla potilaista, joilla on ihon T-solulymfooma (CTCL), on kasvaimia, jotka ilmentävät erilaistumisrypälettä 25 (CD25) (Tac tai IL2Ra). Normaalit lepäävät T-solut eivät ilmennä CD25:tä. LMB-2 on anti-CD25-rekombinantti-immunotoksiini, joka sisältää MAb-anti-Tac- ja typistetyn Pseudomonas-eksotoksiinin vaihtelevia domeeneja. Kansallisen syöpäinstituutin (NCI) faasin I tutkimuksessa havaittiin, että LMB-2:n suurin siedetty annos (MTD) oli 40 mikrog/kg suonensisäisesti (IV) annettuna joka toinen päivä 3 annosta (QOD kertaa 3) profylaktisen IV-nesteen kanssa. Yleisimmät haittatapahtumat olivat ohimenevä kuume, hypoalbuminemia ja transaminaasiarvojen nousu. Tässä tutkimuksessa kahdella kahdesta ihon T-solulymfoomapotilaasta oli kliinistä hyötyä (1 osittainen vaste (PR), 1 vakaa sairaus (SD)). Vuonna 1999 Food and Drug Administration (FDA) hyväksyi toisen rekombinantin fuusioproteiinin, denileukiini diftitoxin, potilaiden hoitoon, joilla on pitkälle edennyt tai toistuva CTCL, joka ilmentää korkean affiniteetin interleukiini-2 (IL-2) -reseptoria. Tämä reseptori koostuu kolmesta alayksiköstä: CD25, CD122 ja CD132. Koska LMB-2 on sytotoksinen soluille, jotka ekspressoivat CD25:tä ilman muita korkean affiniteetin reseptorin muodostamiseen tarvittavia IL-2-reseptorialayksiköitä, CD25+ CTCL -potilaat ovat hyviä ehdokkaita lisätestaukseen LMB-2:lla.
Tavoitteet:
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on määrittää anti-Tac(Fv)-PE38:n (LMB-2) aktiivisuus potilailla, joilla on Tac-proteiinia ekspressoiva ihon T-solulymfooma (CTCL). Tämän tutkimuksen ensisijaiset päätepisteet ovat vasteprosentti ja vasteen kesto. Arvioimme myös LMB-2:n immunogeenisyyttä, farmakokinetiikkaa ja toksisuutta ja tarkkailemme liukoisia Tac-tasoja seerumissa. Nämä arvioidaan käyttämällä rutiininomaista hematologista ja kliinistä arviointia ja tarvittaessa tarkkailemalla kiertävien T-solujen tai biopsiasta otettujen kudosten fenotyyppiä käyttämällä CD25-vasta-aineita.
Kelpoisuus:
CD25+ CTCL, joka perustuu veren immunohistokemiaan tai virtaussytometriaan. Potilailla on oltava mitattavissa oleva vaiheen 1b-IV sairaus, joka eteni vähintään kahden aikaisemman systeemisen tai paikallisen hoidon jälkeen. Vaaditut laboratoriot: alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) enintään 2,5-kertainen yläraja, albumiini suurempi tai yhtä suuri kuin 3, bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 2,2, kreatiniini pienempi tai yhtä suuri kuin 2,0 (ellei kreatiniini puhdistuma suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min, absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) suurempi tai yhtä suuri kuin 1000/ul ja verihiutaleet vähintään 50 000/ul (ANC ja verihiutaleet vähintään 500 ja 10 000, jos verta /ytimen osallistuminen).
Design:
Potilaat saavat LMB-2:ta 30 ug/kg QOD-aikaa 3 4 viikon välein neutraloivien vasta-aineiden tai etenevän taudin puuttuessa. Annoksen nostaminen arvoon 40 ug/kg QOD kertaa 3, jos alle 2/6 annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) annoksella 30 ug/kg kertaa 3. Ensimmäinen vaihe on 16 potilasta ja laajenee 25:een, jos enemmän kuin 1 potilaasta 16:sta reagoi.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT:
Potilailla on oltava National Institutes of Healthin (NIH) patologian osaston vahvistama histopatologinen näyttö erilaistumisklusterista 25 (CD25) + ihon T-solulymfoomasta (CTCL).
Jokin seuraavista on oltava läsnä:
Suurempi tai yhtä suuri kuin 20 prosentin CD25:n ilmentyminen ihon lymfosyyteissä laastarin, plakin tai kasvaimen kohdassa.
Suurempi tai yhtä suuri kuin 20 prosenttia ääreisverestä Sezary-solujen on oltava CD25+.
Mitattavissa oleva vaiheen Ib-IV sairaus, joka on edennyt vähintään kahden aikaisemman systeemisen tai paikallisen hoidon jälkeen.
Potilaiden on oltava 18-vuotiaita ja East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytason 0–2.
Potilaiden on kyettävä ymmärtämään ja antamaan tietoinen suostumus.
Potilaiden monoklonaalisista vasta-aineista tulee olla neljä viikkoa.
Potilaiden on oltava yli tai yhtä suuria kuin 3 viikkoa kaikista CTCL-spesifisistä hoidoista, ja heillä on oltava merkkejä etenemisestä.
Kroonisia steroideja käyttävien potilaiden on saatava vakaa Prednisoni-annos, joka on pienempi tai yhtä suuri kuin 20 mg/vrk (tai vastaava annos toista steroidia) vähintään 3 viikon ajan, ja heillä on merkkejä etenemisestä.
Hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden raskaustestin on oltava negatiivinen, ja heidän on käytettävä tehokasta ehkäisyä (ehkäisyn estemuoto).
Transaminaasien alaniiniaminotransferaasin (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasin (AST) on kummankin oltava pienempiä tai yhtä suuria kuin 2,5 kertaa normaalin yläraja.
Albumiinin on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 3,0 g/dl.
Kokonaisbilirubiinin tulee olla pienempi tai yhtä suuri kuin 2,2 mg/dl.
Kreatiniinin on oltava pienempi tai yhtä suuri kuin 2,0 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuman on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 50 ml/min.
Absoluuttisen neutrofiilimäärän (ANC) on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 1000/mm^3 ja verihiutaleiden määrän ilman tukea on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 50 000/mm^3 potilailla, joilla ei ole veren tai luuytimen vaikutusta.
Jos veri- tai luuytimessä on vaikutusta, ANC:n on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 500 mm^3 ja verihiutaleiden on oltava suurempi tai yhtä suuri kuin 10 000/mm^3.
Kaikukuvauksella tai isotooppilääketieteen tutkimuksella arvioitu sydämen ejektiofraktio ei saa olla pienempi kuin normaalin laitosraja.
Keuhkojen toimintatutkimusten on osoitettava, että hiilimonoksidin diffuusiokapasiteetti (DLCO) on suurempi tai yhtä suuri kuin 55 prosenttia ja pakotettu uloshengitystilavuus 1 (FEV1) on suurempi tai yhtä suuri kuin 60 prosenttia normaalista inkluusiota varten.
POISTAMISKRITEERIT:
Potilaat, joiden seerumi neutraloi LMB-2:n kudosviljelmässä joko anti-toksiini- tai anti-hiiri-IgG-vasta-aineiden vuoksi.
Potilaita, joiden seerumi neutraloi yli 75 prosenttia 1 mikrog/ml LMB-2:n aktiivisuudesta, ei hoideta.
Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät.
Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio,
oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta,
epästabiili angina pectoris,
sydämen rytmihäiriö,
tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
Potilaat, jotka ovat ihmisen immuunikatovirus (HIV) -positiivisia,
hepatiitti B -antigeenipositiivinen,
hepatiitti C -polymeraasiketjureaktio (PCR) -positiivinen,
tai joilla on jokin muu krooninen maksasairaus.
Potilaat, joilla on oireinen sydän- tai keuhkosairaus.
Varfariinihoitoa saavat potilaat.
Tällaiset potilaat voivat olla kelvollisia, jos he voidaan vaihtaa hepariini- tai pienimolekyylipainoiseen hepariinihoitoon ja he eivät saa varfariinia vähintään 4 päivää ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
Hoitoa vaativa aktiivinen syöpä.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
- Jako: NA
- Inventiomalli: SINGLE_GROUP
- Naamiointi: EI MITÄÄN
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
KOKEELLISTA: LMB-2 ihon T-solulymfooman hoitoon
30 mikrogrammaa/kg joka toinen päivä (QOD) x 3 joka 4. viikko potilailla, joilla on ihon T-solulymfooma, ryhmä lymfoproliferatiivisia sairauksia, joille on tunnusomaista pahanlaatuiset CD4+ T-lymfosyytit, jotka lokalisoituvat iholle alkuvaiheessa.
|
30 mikrogrammaa/kg joka toinen päivä (QOD) x 3 4 viikon välein
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Vastausaste
Aikaikkuna: Potilaita seurattiin vähintään 30 päivää viimeisen hoidon jälkeen. Koska protokolla sallii 6 hoitojaksoa, tämä voi olla jopa 7 kuukautta.
|
Vaste arvioidaan kansainvälisen työpajan ei-Hodgkinin lymfoomien vastekriteerillä (IWRC), joka suosii kaksiulotteisten tuotteiden summaa kasvainmittauksissa.
Täydellinen vaste ei ole todiste sairaudesta.
Täydellinen vaste vahvistamaton (CRu) on täydellinen vaste kaikissa luokissa paitsi CRu imusolmukkeissa.
Osittainen vaste on osittainen vaste jokaisessa mitattavissa olevassa kategoriassa, jossa sairaus ei etene muualla.
Progressiivinen sairaus on etenevä sairaus kaikissa luokissa.
Stabiili sairaus ei ole osittainen vaste eikä etenevä sairaus.
Katso lisätietoja IWRC:stä protokollalinkkimoduulista.
|
Potilaita seurattiin vähintään 30 päivää viimeisen hoidon jälkeen. Koska protokolla sallii 6 hoitojaksoa, tämä voi olla jopa 7 kuukautta.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä
Aikaikkuna: Hoitoluvan allekirjoituspäivämäärä tutkimuksen päättymiseen, noin 6 vuotta, 8 kuukautta ja 17 päivää.
|
Tässä on haitallisten tapahtumien saaneiden osallistujien määrä.
Katso yksityiskohtainen luettelo haittatapahtumista haittatapahtumamoduulista.
|
Hoitoluvan allekirjoituspäivämäärä tutkimuksen päättymiseen, noin 6 vuotta, 8 kuukautta ja 17 päivää.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Siegel RS, Pandolfino T, Guitart J, Rosen S, Kuzel TM. Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol. 2000 Aug;18(15):2908-25. doi: 10.1200/JCO.2000.18.15.2908. Erratum In: J Clin Oncol 2001 Nov 1;19(21):4185.
- Diamandidou E, Cohen PR, Kurzrock R. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 1996 Oct 1;88(7):2385-409. No abstract available.
- Weinstock MA, Horm JW. Mycosis fungoides in the United States. Increasing incidence and descriptive epidemiology. JAMA. 1988 Jul 1;260(1):42-6.
- Matsushita K, Margulies I, Onda M, Nagata S, Stetler-Stevenson M, Kreitman RJ. Soluble CD22 as a tumor marker for hairy cell leukemia. Blood. 2008 Sep 15;112(6):2272-7. doi: 10.1182/blood-2008-01-131987. Epub 2008 Jul 2.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (TODELLINEN)
Ensisijainen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintojen valmistuminen (TODELLINEN)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (ARVIO)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (TODELLINEN)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 040142
- 04-C-0142
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .