Dutasterid k léčbě žen s poruchami nálady souvisejícími s menstruací

Dosavadní studie premenstruačního syndromu (PMS) prokázaly, že syndrom představuje abnormální odpověď na normální fyziologické události. Konkrétně pacienti s PMS zažívají stav dysforické nálady v reakci na normální hladiny progesteronu v luteální fázi a navíc selhávají v demonstraci augmentace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPA) normálně pozorované v luteální fázi. Skromným vysvětlením dysregulace jak nálady, tak funkce osy HPA u PMS je, že obojí je zprostředkováno abnormálními hladinami nebo reakcí na progesteronový neurosteriodní metabolit, allopregnanolon. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že expozice alopregnanolonu i jeho vysazení urychluje stavy nepříznivé nálady, pravděpodobně v důsledku indukovaných konformačních změn na receptoru GABA(A) (zvýšená podjednotka alfa-4), které zhoršují funkci receptoru GABA. Toto poškození funkce GABA receptoru může být také spojeno se ztrátou omezení aktivity osy HPA, a proto může být základem zvýšení aktivity HPA u normálních žen v luteální fázi. V tomto protokolu navrhujeme blokovat konverzi progesteronu na alopregnanolon u žen s poruchou nálady související s menstruací (MRMD; ve většině zpráv ekvivalentní těžké formě PMS nazývané premenstruační dysforická porucha (PMDD)) a u normálních (kontrolních) žen. Zablokujeme metabolismus progesteronu (a tím i expozici alopregnanolonu) nově schváleným inhibitorem 5-alfa-reduktázy, dutasteridem. Předpokládáme následující: 1) Eliminace expozice alopregnanolonu u žen s MRMD odstraní dysforickou náladu v luteální fázi; 2) Eliminace vystavení normálních kontrolních žen alopregnanolonu eliminuje zesílení luteální fáze stimulované reakce aktivity stresové osy.

Pokud se tyto hypotézy potvrdí, zvýší přesnost, se kterou můžeme rozebrat patofyziologické mechanismy zahrnuté v MRMD a ve fyziologii stresu souvisejícího s menstruací.

V tomto protokolu jsou naše studijní cíle následující: Primární cíle: 1) Určit, zda potlačení syntézy neurosteroidů sníží symptomy nálady u žen s MRMD. 2) Určete, zda potlačení syntézy neurosteroidů odstraní zvýšení aktivity stimulované osy HPA u kontrolních žen související s luteální fází. Sekundární cíle: 1) Určit, zda rozdíly v odpovědi na allopregnanolon odpovídají za rozdílné účinky fáze menstruačního cyklu na aktivitu osy HPA u pacientek s MRMD a kontrol. 2) Zjistěte, zda test Dex-CRH, stejně jako stupňovaný stresorový test na běžícím pásu, může odhalit účinky fáze menstruačního cyklu na funkci osy HPA.