Dutasterida para tratar a mujeres con trastornos del estado de ánimo relacionados con la menstruación

Los estudios del síndrome premenstrual (SPM) hasta la fecha han demostrado que el síndrome representa una respuesta anormal a eventos fisiológicos normales. Específicamente, los pacientes con síndrome premenstrual experimentan un estado de ánimo disfórico en respuesta a los niveles normales de progesterona en la fase lútea y, además, no logran demostrar el aumento del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) que normalmente se observa en la fase lútea. Una explicación parsimoniosa de la desregulación tanto del estado de ánimo como de la función del eje HPA en el síndrome premenstrual es que ambos están mediados por niveles anormales o por la respuesta al metabolito del neuroesteroide progesterona, la alopregnanolona. Se ha demostrado que tanto la exposición como la abstinencia de alopregnanolona precipitan estados de ánimo adversos en estudios con animales, presumiblemente como consecuencia de cambios conformacionales inducidos en el receptor GABA(A) (aumento de la subunidad alfa-4) que alteran la función del receptor GABA. Este deterioro de la función del receptor GABA también puede estar asociado con la pérdida de la restricción de la actividad del eje HPA y, por lo tanto, puede ser la base de los aumentos de la actividad HPA en la fase lútea en mujeres normales. En este protocolo, proponemos bloquear la conversión de progesterona en alopregnanolona en mujeres con trastorno del estado de ánimo relacionado con la menstruación (MRMD; equivalente en la mayoría de los informes a una forma grave de PMS llamada trastorno disfórico premenstrual (TDPM)) y en mujeres normales (control). Bloquearemos el metabolismo de la progesterona (y, por lo tanto, la exposición a la alopregnanolona) con un inhibidor de la 5 alfa-reductasa recientemente aprobado, dutasteride. Presumimos lo siguiente: 1) La eliminación de la exposición a la alopregnanolona en mujeres con MRMD eliminará el estado de ánimo disfórico en la fase lútea; 2) La eliminación de la exposición de las mujeres de control normales a la alopregnanolona eliminará el aumento de la fase lútea de la respuesta de actividad del eje de estrés estimulado.

Estas hipótesis, si se confirman, aumentarán la precisión con la que podemos diseccionar los mecanismos fisiopatológicos involucrados en MRMD y en la fisiología del estrés relacionado con la menstruación.

En este protocolo, los objetivos de nuestro estudio son los siguientes: Objetivos principales: 1) Determinar si la supresión de la síntesis de neuroesteroides disminuirá los síntomas del estado de ánimo en mujeres con MRMD. 2) Determinar si la supresión de la síntesis de neuroesteroides eliminará los aumentos relacionados con la fase lútea en la actividad del eje HPA estimulado en mujeres de control. Objetivos secundarios: 1) Determinar si las diferencias en la respuesta a la alopregnanolona explican los efectos divergentes de la fase del ciclo menstrual sobre la actividad del eje HPA en pacientes con MRMD y controles. 2) Determinar si la prueba Dex-CRH, como la prueba de cinta rodante de factores estresantes graduados, puede revelar los efectos de la fase del ciclo menstrual en la función del eje HPA.