Dutasteride för att behandla kvinnor med menstruationsrelaterade humörstörningar

Studier av premenstruellt syndrom (PMS) har hittills visat att syndromet representerar ett onormalt svar på normala fysiologiska händelser. Specifikt patienter med PMS upplever ett dysforiskt humörtillstånd som svar på normala lutealfasnivåer av progesteron och misslyckas dessutom med att visa förstärkningen av hypotalamus-hypofys-binjureaxeln (HPA) som normalt ses i lutealfasen. En sparsam förklaring till dysregleringen av både humör och HPA-axelfunktion i PMS är att båda medieras av onormala nivåer av eller svar på progesteron neurosteriod metaboliten, allopregnanolon. Både exponering för och uttag från allopregnanolon har visat sig utlösa ogynnsamma tillstånd i djurstudier, förmodligen till följd av inducerade konformationsförändringar i GABA(A)-receptorn (ökad alfa-4-subenhet) som försämrar GABA-receptorns funktion. Denna försämring av GABA-receptorfunktionen kan också vara associerad med förlust av återhållsamhet av HPA-axelaktiviteten och kan följaktligen ligga bakom lutealfasökningarna i HPA-aktivitet hos normala kvinnor. I detta protokoll föreslår vi att blockera omvandlingen av progesteron till allopregnanolon hos kvinnor med menstruationsrelaterad humörstörning (MRMD; motsvarar i de flesta rapporterna en allvarlig form av PMS som kallas premenstruell dysforisk störning (PMDD)) och hos normala (kontroll) kvinnor. Vi kommer att blockera progesteronmetabolism (och därmed exponering för allopregnanolon) med en nyligen godkänd 5 alfa-reduktashämmare, dutasterid. Vi antar följande hypoteser: 1) Eliminering av exponering för allopregnanolon hos kvinnor med MRMD kommer att eliminera dysforiskt humör i lutealfasen; 2) Eliminering av exponering av normala kontrollkvinnor för allopregnanolon kommer att eliminera lutealfasförstärkningen av stimulerad stressaxelaktivitetsrespons.

Dessa hypoteser, om de bekräftas, kommer att öka precisionen med vilken vi kan dissekera de patofysiologiska mekanismerna som är involverade i MRMD och i menstruationsrelaterad stressfysiologi.

I detta protokoll är våra studiemål följande: Primära mål: 1) Bestäm om undertryckande av neurosteroidsyntes kommer att minska humörsymtom hos kvinnor med MRMD. 2) Bestäm om undertryckande av neurosteroidsyntes kommer att eliminera lutealfasrelaterade ökningar av stimulerad HPA-axelaktivitet hos kontrollkvinnor. Sekundära mål: 1) Bestäm om skillnader i respons på allopregnanolon förklarar de divergerande effekterna av menstruationscykelfasen på HPA-axelns aktivitet hos patienter med MRMD och kontroller. 2) Bestäm om Dex-CRH-testet, liksom det graderade stressor-löpbandstestet, kan avslöja effekterna av menstruationscykelfasen på HPA-axelns funktion.