Dutasteride per trattare le donne con disturbi dell'umore correlati al ciclo mestruale

Gli studi sulla sindrome premestruale (PMS) fino ad oggi hanno dimostrato che la sindrome rappresenta una risposta anormale ai normali eventi fisiologici. In particolare, i pazienti con sindrome premestruale sperimentano uno stato dell'umore disforico in risposta ai normali livelli di progesterone nella fase luteinica e inoltre non riescono a dimostrare l'aumento dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) normalmente osservato nella fase luteinica. Una spiegazione parsimoniosa per la disregolazione dell'umore e della funzione dell'asse HPA nella sindrome premestruale è che entrambi sono mediati da livelli anormali o risposta al metabolita neurosteriod del progesterone, allopregnanolone. Sia l'esposizione che l'astinenza da allopregnanolone hanno dimostrato di precipitare stati dell'umore avversi negli studi sugli animali, presumibilmente conseguenti a cambiamenti conformazionali indotti nel recettore GABA (A) (aumento della subunità alfa-4) che compromettono la funzione del recettore GABA. Questa compromissione della funzione del recettore GABA può anche essere associata alla perdita di contenimento dell'attività dell'asse HPA e quindi può essere alla base dell'aumento della fase luteinica dell'attività dell'HPA nelle donne normali. In questo protocollo, proponiamo di bloccare la conversione del progesterone in allopregnanolone nelle donne con disturbo dell'umore correlato al ciclo mestruale (MRMD; equivalente nella maggior parte delle segnalazioni a una forma grave di sindrome premestruale chiamata disturbo disforico premestruale (PMDD)) e nelle donne normali (di controllo). Bloccheremo il metabolismo del progesterone (e quindi l'esposizione all'allopregnanolone) con un inibitore della 5 alfa-reduttasi recentemente approvato, la dutasteride. Ipotizziamo quanto segue: 1) L'eliminazione dell'esposizione all'allopregnanolone nelle donne con MRMD eliminerà l'umore disforico nella fase luteinica; 2) L'eliminazione dell'esposizione di donne di controllo normali all'allopregnanolone eliminerà il potenziamento della fase luteale della risposta stimolata dell'attività dell'asse dello stress.

Queste ipotesi, se confermate, aumenteranno la precisione con cui possiamo analizzare i meccanismi fisiopatologici coinvolti nella MRMD e nella fisiologia dello stress mestruale.

In questo protocollo, i nostri obiettivi di studio sono i seguenti: Obiettivi primari: 1) Determinare se la soppressione della sintesi dei neurosteroidi ridurrà i sintomi dell'umore nelle donne con MRMD. 2) Determinare se la soppressione della sintesi di neurosteroidi eliminerà gli aumenti correlati alla fase luteinica nell'attività stimolata dell'asse HPA nelle donne di controllo. Obiettivi secondari: 1) Determinare se le differenze nella risposta all'allopregnanolone spiegano gli effetti divergenti della fase del ciclo mestruale sull'attività dell'asse HPA nelle pazienti con MRMD e nei controlli. 2) Determinare se il test Dex-CRH, come il test del tapis roulant dello stress graduato, può rivelare gli effetti della fase del ciclo mestruale sulla funzione dell'asse HPA.