Dutasteride voor de behandeling van vrouwen met menstruatiegerelateerde stemmingsstoornissen

Studies naar het premenstrueel syndroom (PMS) hebben tot nu toe aangetoond dat het syndroom een ​​abnormale reactie is op normale fysiologische gebeurtenissen. Met name patiënten met PMS ervaren een dysfore gemoedstoestand als reactie op normale niveaus van progesteron in de luteale fase en bovendien kunnen ze de vergroting van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA)-as die normaal gezien wordt in de luteale fase niet aantonen. Een spaarzame verklaring voor de ontregeling van zowel de stemming als de HPA-asfunctie bij PMS is dat beide worden gemedieerd door abnormale niveaus van of respons op de progesteron-neurosteroïde metaboliet, allopregnanolon. In dierstudies is aangetoond dat zowel blootstelling aan als het stoppen met allopregnanolon ongunstige gemoedstoestanden kan veroorzaken, vermoedelijk als gevolg van geïnduceerde conformatieveranderingen in de GABA(A)-receptor (verhoogde alfa-4-subeenheid) die de GABA-receptorfunctie aantasten. Deze verslechtering van de GABA-receptorfunctie kan ook in verband worden gebracht met verlies van beperking van de activiteit van de HPA-as en kan daarom ten grondslag liggen aan de toename van de HPA-activiteit in de luteale fase bij normale vrouwen. In dit protocol stellen we voor om de omzetting van progesteron in allopregnanolon te blokkeren bij vrouwen met menstruele-gerelateerde stemmingsstoornis (MRMD; equivalent in de meeste rapporten aan een ernstige vorm van PMS genaamd premenstruele dysfore stoornis (PMDD)) en bij normale (controle) vrouwen. We zullen het progesteronmetabolisme (en dus de blootstelling aan allopregnanolon) blokkeren met een nieuw goedgekeurde 5-alfa-reductaseremmer, dutasteride. We veronderstellen het volgende: 1) Eliminatie van blootstelling aan allopregnanolon bij vrouwen met MRMD zal de dysfore stemming in de luteale fase elimineren; 2) Eliminatie van blootstelling van normale controlevrouwen aan allopregnanolon zal de verbetering van de luteale fase van de gestimuleerde stress-as-activiteitsrespons elimineren.

Deze hypothesen zullen, indien bevestigd, de precisie verhogen waarmee we de pathofysiologische mechanismen die betrokken zijn bij MRMD en bij menstruatiegerelateerde stressfysiologie kunnen ontleden.

In dit protocol zijn onze studiedoelstellingen als volgt: Primaire doelstellingen: 1) Bepaal of onderdrukking van de synthese van neurosteroïden de stemmingssymptomen bij vrouwen met MRMD zal verminderen. 2) Bepaal of onderdrukking van de synthese van neurosteroïden luteale fase-gerelateerde toenames in gestimuleerde HPA-asactiviteit bij controlevrouwen zal elimineren. Secundaire doelstellingen: 1) Vaststellen of verschillen in respons op allopregnanolon verantwoordelijk zijn voor de uiteenlopende effecten van de menstruatiecyclus op de activiteit van de HPA-as bij patiënten met MRMD en controles. 2) Bepaal of de Dex-CRH-test, net als de graduele stressor-loopbandtest, de effecten van de menstruatiecyclus op de HPA-asfunctie kan onthullen.