Dutasterida para tratar mulheres com distúrbios de humor relacionados à menstruação

Estudos da síndrome pré-menstrual (TPM) até o momento demonstraram que a síndrome representa uma resposta anormal a eventos fisiológicos normais. Especificamente, as pacientes com TPM apresentam um estado de humor disfórico em resposta aos níveis normais de progesterona na fase lútea e, adicionalmente, não conseguem demonstrar o aumento do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) normalmente observado na fase lútea. Uma explicação parcimoniosa para a desregulação do humor e da função do eixo HPA na TPM é que ambos são mediados por níveis anormais ou resposta ao metabólito neuroesteróide da progesterona, alopregnanolona. Tanto a exposição quanto a retirada da alopregnanolona demonstraram precipitar estados de humor adversos em estudos com animais, presumivelmente consequentes a alterações conformacionais induzidas no receptor GABA(A) (aumento da subunidade alfa-4) que prejudicam a função do receptor GABA. Esse comprometimento da função do receptor GABA também pode estar associado à perda de restrição da atividade do eixo HPA e, portanto, pode ser a base dos aumentos da fase lútea na atividade do HPA em mulheres normais. Neste protocolo, propomos bloquear a conversão de progesterona em alopregnanolona em mulheres com transtorno do humor relacionado à menstruação (MRMD; equivalente na maioria dos relatos a uma forma grave de TPM chamada transtorno disfórico pré-menstrual (PMDD)) e em mulheres normais (controle). Bloquearemos o metabolismo da progesterona (e, portanto, a exposição à alopregnanolona) com um inibidor da 5 alfa-redutase recém-aprovado, a dutasterida. Nossa hipótese é a seguinte: 1) A eliminação da exposição à alopregnanolona em mulheres com MRMD eliminará o humor disfórico na fase lútea; 2) A eliminação da exposição de mulheres de controle normais à alopregnanolona eliminará o aumento da fase lútea da resposta estimulada da atividade do eixo do estresse.

Essas hipóteses, se confirmadas, aumentarão a precisão com que podemos dissecar os mecanismos fisiopatológicos envolvidos no MRMD e na fisiologia do estresse relacionado à menstruação.

Neste protocolo, os objetivos do nosso estudo são os seguintes: Objetivos primários: 1) Determinar se a supressão da síntese de neuroesteróides diminuirá os sintomas de humor em mulheres com MRMD. 2) Determinar se a supressão da síntese de neuroesteróides eliminará os aumentos relacionados à fase lútea na atividade estimulada do eixo HPA em mulheres de controle. Objetivos secundários: 1) Determinar se as diferenças na resposta à alopregnanolona explicam os efeitos divergentes da fase do ciclo menstrual na atividade do eixo HPA em pacientes com MRMD e controles. 2) Determine se o teste Dex-CRH, como o teste de esteira estressor graduado, pode revelar os efeitos da fase do ciclo menstrual na função do eixo HPA.