Flekainid-krátká dlouhá studie (Flec-SL)

Podrobnosti studie jsou popsány v designovém dokumentu publikovaném v American Heart Journal (1).

Fibrilace síní (AF) je nejčastější trvalou srdeční arytmií s přibližně jedním milionem postižených pacientů v Německu. Současné odhady naznačují, že celoživotní riziko FS je 30 % u mužů a o něco nižší u žen ve věku 40 let. V důsledku demografických změn v německé populaci se očekává, že se incidence a prevalence FS během příštích 30 let zdvojnásobí. FS téměř zdvojnásobuje mortalitu a způsobuje významnou morbiditu, zejména v důsledku tromboembolických komplikací a cévní mozkové příhody. Kromě toho samotná arytmie snižuje chronotropní adaptaci srdce na zvýšenou pracovní zátěž a snižuje srdeční výdej, zejména u pacientů se srdečním selháním nebo jiným srdečním onemocněním. Obnovení sinusového rytmu by tuto zátěž onemocněním snížilo.

Akutní ukončení FS je téměř vždy úspěšné externí elektrickou kardioverzí, zejména za použití nedávno optimalizovaných technik [bifázové formy rázové vlny, předozadní poloha elektrody, slinuté ocelové elektrody. Udržení sinusového rytmu je však obtížnější úkol. Antiarytmická léčiva blokující iontové kanály jsou účinná v prevenci části rekurentních epizod FS. Jejich dlouhodobé užívání je však limitováno proarytmickými vedlejšími účinky, které se projevují zejména při dlouhodobé terapii. AF iniciuje velké změny v elektrofyziologii síní jako takové, které byly shrnuty jako "elektrická remodelace". Hlavním důsledkem těchto změn je zkrácení síňové refrakterní periody a trvání akčního potenciálu. Elektrická remodelace udržuje AF a souvisí s recidivou AF po úspěšné kardioverzi. Elektrická remodelace je obrácena, když je sinusový rytmus udržován přibližně 4 týdny po úspěšné kardioverzi. Je zajímavé, že k velké většině recidiv FS dochází během těchto prvních týdnů po kardioverzi.

Koncepčně lze počáteční fázi „zvratu“ elektrické remodelace oddělit od dlouhodobé léčby zaměřené na modifikaci podkladového substrátu AF. Klasická antiarytmika blokující sodíkový nebo draslíkový kanál prodlužují síňový akční potenciál i ve fibrilující síni a mohou proto podporovat nebo dokonce předjímat zvrat elektrické remodelace. Taková farmakologická reverze elektrické remodelace může být vyžadována pouze přechodně, tj. dokud není elektrická remodelace sama o sobě zvrácena přirozenou obnovou normální elektrofyziologie síní. Prodloužení síňového akčního potenciálu nad normální hodnoty může být dokonce proarytmické. Proto je lákavé léčit hlavní elektrofyziologický koncový bod elektrické remodelace, zkrácení trvání síňového akčního potenciálu, omezeným krátkodobým užíváním antiarytmik prodlužujících akční potenciál.

Hypotéza: Cílené „farmakologické zvrácení“ remodelace síní krátkodobým podáváním antiarytmik prodlužujících akční potenciál (délka terapie 4 týdny) je stejně účinné a potenciálně bezpečnější pro prevenci recidivy FS po kardioverzi ve srovnání se současnou dlouhodobou antiarytmickou terapií.

Uspořádání studie: Jedná se o prospektivní, randomizovanou, kontrolovanou, otevřenou, paralelní skupinu multicentrickou studii iniciovanou zkoušejícím. Studovaná medikace je předepisována otevřeným způsobem. Zvolili jsme otevřený design, abychom zvýšili externí validitu („relevanci pro klinickou praxi“) výsledků.

Po úspěšné kardioverzi budou pacienti randomizováni do jedné ze tří léčebných skupin:

Skupina A: Žádná antiarytmická léčba

Skupina B: 4týdenní antiarytmická léčba flekainidem

Skupina C: Standardní dlouhodobá antiarytmická léčba (6 měsíců) flekainidem

Velikosti skupin byly vypočteny tak, aby umožnily prokázání non-inferiority dvou aktivních léčebných ramen s 10% hranicí.

Flecainid byl zvolen pro antiarytmickou léčbu ve studii Flec-SL, protože je účinný v prevenci rekurentní FS po kardioverzi při absenci závažného strukturálního srdečního onemocnění, byl bezpečný jako ambulantní léčba rekurentní FS a prodlužuje síňový akční potenciál u pacientů s AF. Kromě svého účinku prodlužujícího akční potenciál vyvolává flekainid postrepolarizační refrakternost v síních, což je elektrofyziologický účinek, který může pomoci při prevenci rekurentní FS.

Toto je pokus iniciovaný vyšetřovatelem. Sponzorem je AFNET (www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de).

Primárním koncovým bodem je doba do perzistentní AF, jak je hodnocena denními telemetrickými záznamy EKG a potvrzena konvenčními Holterovými záznamy EKG. Sekundární koncové body zahrnují zátěž FS, čas do první symptomatické epizody FS, zátěž FS (počet a trvání epizod FS), počet hospitalizací kvůli FS, čas do ukončení zkušební medikace, počet závažných nežádoucích příhod včetně proarytmických události a kvalitu života. Podrobnosti o sekundárních koncových bodech jsou uvedeny ve schváleném zkušebním protokolu.

Všichni pacienti jsou systematicky sledováni po dobu 6 měsíců denními telemetrickými záznamy EKG. Všechny záznamy jsou pořizovány pomocí miniaturizovaných EKG záznamníků, které umožňují záznam 60sekundového EKG a transtelefonní přenos EKG přes bezplatné telefonní číslo. Všechny EKG jsou přijímány v centrální analytické jednotce umístěné v Institutu pro klinický kardiovaskulární výzkum (IKKF) v Mnichově. Každé telemetrické EKG je analyzováno do 24 hodin od přijetí na analytické jednotce. Studijní lékař je informován v případě jakýchkoli abnormálních výsledků během těchto 24 hodin. Podezření na přetrvávající fibrilaci síní v Tele-EKG přiměje místní návštěvu k záznamu Holteho EKG. Holterova EKG se analyzují centrálně (analýza zaslepeného koncového bodu). Systematické telemetrické monitorování EKG umožňuje detekci všech epizod recidivující perzistující FS.