Flecainide-Short Long Study (Flec-SL)

I dettagli della sperimentazione sono descritti in un documento di progettazione pubblicato sull'American Heart Journal (1).

La fibrillazione atriale (FA) è l'aritmia cardiaca sostenuta più comune con circa un milione di pazienti affetti in Germania. Le stime attuali suggeriscono che il rischio di fibrillazione atriale nel corso della vita è del 30% per gli uomini e leggermente inferiore per le donne all'età di 40 anni. A causa dei cambiamenti demografici nella popolazione tedesca, si prevede che l'incidenza e la prevalenza della FA raddoppierà entro i prossimi 30 anni. La fibrillazione atriale quasi raddoppia la mortalità e causa un'importante morbilità, principalmente a causa delle complicanze tromboemboliche e dell'ictus. Inoltre, l'aritmia di per sé riduce l'adattamento cronotropo del cuore all'aumento del carico di lavoro e riduce la gittata cardiaca, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca o altre malattie cardiache. Il ripristino del ritmo sinusale ridurrebbe questo carico di malattia.

L'interruzione acuta della FA ha quasi sempre successo con la cardioversione elettrica esterna, in particolare utilizzando tecniche recentemente ottimizzate [forme di onde d'urto bifasiche, posizione degli elettrodi antero-posteriore, piastre di elettrodi in acciaio sinterizzato. Mantenere il ritmo sinusale, tuttavia, è un compito più difficile. I farmaci antiaritmici che bloccano i canali ionici sono efficaci nel prevenire una parte degli episodi ricorrenti di FA. Il loro uso a lungo termine, tuttavia, è limitato dagli effetti collaterali pro-aritmici che sono particolarmente evidenti durante la terapia a lungo termine. La FA avvia di per sé importanti cambiamenti nell'elettrofisiologia atriale che sono stati riassunti come "rimodellamento elettrico". La principale conseguenza di questi cambiamenti è un accorciamento del periodo refrattario atriale e della durata del potenziale d'azione. Il rimodellamento elettrico mantiene la FA ed è correlato alla recidiva di FA dopo una cardioversione riuscita. Il rimodellamento elettrico viene invertito quando il ritmo sinusale viene mantenuto per circa 4 settimane dopo una cardioversione riuscita. È interessante notare che la stragrande maggioranza delle recidive di FA si verifica durante queste prime settimane dopo la cardioversione.

Concettualmente, la fase iniziale di "inversione" del rimodellamento elettrico può essere separata dal trattamento a lungo termine volto a modificare il substrato sottostante della FA. I classici farmaci antiaritmici bloccanti i canali del sodio o del potassio prolungano il potenziale d'azione atriale anche nell'atrio in fibrillazione e possono quindi supportare o addirittura anticipare l'inversione del rimodellamento elettrico. Tale inversione farmacologica del rimodellamento elettrico può essere richiesta solo transitoriamente, vale a dire fino a quando il rimodellamento elettrico non è di per sé invertito dal ripristino naturale della normale elettrofisiologia atriale. Il prolungamento del potenziale d'azione atriale oltre i valori normali può effettivamente essere anche pro-aritmico. Pertanto, si è tentati di trattare il principale punto finale elettrofisiologico del rimodellamento elettrico, l'accorciamento della durata del potenziale d'azione atriale, mediante un uso limitato a breve termine di farmaci antiaritmici che prolungano il potenziale d'azione.

Ipotesi: l'"inversione farmacologica" mirata del rimodellamento atriale mediante somministrazione a breve termine di farmaci antiaritmici che prolungano il potenziale d'azione (durata della terapia di 4 settimane) è ugualmente efficiente e potenzialmente più sicura per prevenire la FA ricorrente dopo cardioversione rispetto all'attuale terapia farmacologica antiaritmica a lungo termine.

Disegno dello studio: si tratta di uno studio prospettico, randomizzato, controllato, in aperto, multicentrico a gruppi paralleli avviato dallo sperimentatore. Il farmaco in studio è prescritto in modo aperto. Abbiamo scelto un design aperto per aumentare la validità esterna ("rilevanza per la pratica clinica") dei risultati.

Dopo il successo della cardioversione, i pazienti verranno randomizzati a uno dei tre gruppi di trattamento:

Gruppo A: nessun trattamento antiaritmico

Gruppo B: 4 settimane di trattamento antiaritmico con flecainide

Gruppo C: trattamento antiaritmico standard a lungo termine (6 mesi) con flecainide

Le dimensioni dei gruppi sono state calcolate per consentire la dimostrazione della non inferiorità dei due bracci di trattamento attivo con un limite del 10%.

La flecainide è stata scelta per il trattamento antiaritmico nello studio Flec-SL perché è efficace nella prevenzione della FA ricorrente dopo cardioversione in assenza di cardiopatia strutturale maggiore, è risultata sicura come trattamento ambulatoriale per la FA ricorrente e prolunga il potenziale d'azione atriale nei pazienti con FA. Oltre al suo effetto di prolungamento del potenziale d'azione, la flecainide induce refrattarietà post-ripolarizzazione negli atri, un effetto elettrofisiologico che può aiutare nella prevenzione della FA ricorrente.

Questo è un processo avviato dall'investigatore. Sponsor è l'AFNET (www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de).

L'endpoint primario è il tempo alla FA persistente valutato dalle registrazioni ECG telemetriche giornaliere e confermato dalle registrazioni ECG Holter convenzionali. Gli endpoint secondari includono il carico di FA, il tempo al primo episodio sintomatico di FA, il carico di FA (numero e durata degli episodi di FA), il numero di ricoveri dovuti a FA, il tempo alla fine del trattamento farmacologico, il numero di eventi avversi gravi tra cui pro-aritmici eventi e qualità della vita. I dettagli degli endpoint secondari sono indicati nel protocollo di sperimentazione approvato.

Tutti i pazienti sono seguiti sistematicamente per 6 mesi da registrazioni telemetriche ECG giornaliere. Tutte le registrazioni sono ottenute utilizzando registratori ECG miniaturizzati che consentono la registrazione di un ECG di 60 secondi e la trasmissione transtelefonica dell'ECG tramite un numero verde. Tutti gli ECG vengono ricevuti presso l'unità di analisi centrale situata presso l'Istituto per la ricerca clinica cardiovascolare (IKKF) a Monaco di Baviera. Ogni ECG telemetrico viene analizzato entro 24 ore dal ricevimento presso l'unità di analisi. Il medico dello studio viene informato in caso di risultati anomali entro queste 24 ore. Il sospetto di fibrillazione atriale persistente nel Tele-ECG richiede una visita locale per registrare un Holte ECG. Gli ECG Holter vengono analizzati centralmente (analisi end point in cieco). Il monitoraggio sistematico dell'ECG telemetrico consente il rilevamento di tutti gli episodi di FA persistente ricorrente.