Flecainid-Kurz-Lang-Studie (Flec-SL)

Einzelheiten der Studie sind in einem im American Heart Journal veröffentlichten Designpapier beschrieben (1).

Vorhofflimmern (VHF) ist die häufigste anhaltende Herzrhythmusstörung mit etwa einer Million betroffenen Patienten in Deutschland. Aktuelle Schätzungen gehen davon aus, dass das Lebenszeitrisiko für Vorhofflimmern im Alter von 40 Jahren 30 % für Männer und etwas weniger für Frauen beträgt. Aufgrund des demografischen Wandels in der deutschen Bevölkerung wird sich die Inzidenz und Prävalenz von Vorhofflimmern innerhalb der nächsten 30 Jahre voraussichtlich verdoppeln. Vorhofflimmern verdoppelt fast die Sterblichkeit und verursacht eine erhebliche Morbidität, hauptsächlich aufgrund von thromboembolischen Komplikationen und Schlaganfall. Darüber hinaus verringert die Arrhythmie an sich die chronotrope Anpassung des Herzens an erhöhte Arbeitsbelastung und reduziert die Herzleistung, insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder anderen Herzerkrankungen. Die Wiederherstellung des Sinusrhythmus würde diese Krankheitslast verringern.

Die akute Beendigung des Vorhofflimmerns gelingt fast immer durch externe elektrische Kardioversion, insbesondere unter Verwendung kürzlich optimierter Techniken [biphasische Stoßwellenformen, anterior-posteriore Elektrodenposition, gesinterte Stahlelektrodenpaddles. Die Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus ist jedoch eine schwierigere Aufgabe. Antiarrhythmika, Ionenkanalblocker sind wirksam bei der Verhinderung eines Teils wiederkehrender Episoden von Vorhofflimmern. Ihre Langzeitanwendung ist jedoch durch proarrhythmische Nebenwirkungen begrenzt, die besonders während einer Langzeittherapie deutlich werden. AF initiiert per se größere Änderungen in der atrialen Elektrophysiologie, die als "elektrische Umformung" zusammengefasst wurden. Die Hauptfolge dieser Veränderungen ist eine Verkürzung der atrialen Refraktärzeit und der Dauer des Aktionspotentials. Die elektrische Remodellierung hält das Vorhofflimmern aufrecht und steht im Zusammenhang mit dem Wiederauftreten des Vorhofflimmerns nach erfolgreicher Kardioversion. Die elektrische Remodellierung wird rückgängig gemacht, wenn der Sinusrhythmus über etwa 4 Wochen nach erfolgreicher Kardioversion aufrechterhalten wird. Interessanterweise tritt die überwiegende Mehrheit der Vorhofflimmern-Rezidive in diesen ersten Wochen nach der Kardioversion auf.

Konzeptionell kann die Anfangsphase der „Umkehrung“ des elektrischen Umbaus von der Langzeitbehandlung getrennt werden, die darauf abzielt, das zugrunde liegende Substrat von AF zu modifizieren. Klassische natrium- oder kaliumkanalblockierende Antiarrhythmika verlängern das atriale Aktionspotential auch im flimmernden Vorhof und können daher die Umkehr des elektrischen Umbaus unterstützen oder sogar vorwegnehmen. Eine solche pharmakologische Umkehrung des elektrischen Umbaus kann nur vorübergehend erforderlich sein, d. h. bis der elektrische Umbau an sich durch die natürliche Wiederherstellung der normalen atrialen Elektrophysiologie rückgängig gemacht wird. Eine Verlängerung des atrialen Aktionspotentials über normale Werte hinaus kann tatsächlich sogar proarrhythmisch sein. Daher ist es verlockend, den wichtigsten elektrophysiologischen Endpunkt des elektrischen Umbaus, die Verkürzung der atrialen Aktionspotentialdauer, durch eine begrenzte kurzfristige Anwendung von aktionspotentialverlängernden Antiarrhythmika zu behandeln.

Hypothese: Die gezielte „pharmakologische Umkehrung“ des atrialen Umbaus durch kurzzeitige Gabe von aktionspotentialverlängernden Antiarrhythmika (4 Wochen Therapiedauer) ist zur Vermeidung von rezidivierendem Vorhofflimmern nach Kardioversion gleich effizient und potenziell sicherer im Vergleich zur derzeitigen antiarrhythmischen Langzeittherapie.

Studiendesign: Dies ist eine prospektive, randomisierte, kontrollierte, Open-Label-, Parallelgruppen-, multizentrische, Prüfer-initiierte Studie. Die Studienmedikation wird offen verschrieben. Wir haben ein offenes Design gewählt, um die externe Validität („Relevanz für die klinische Praxis“) der Ergebnisse zu erhöhen.

Nach erfolgreicher Kardioversion werden die Patienten randomisiert einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt:

Gruppe A: Keine antiarrhythmische Behandlung

Gruppe B: 4 Wochen antiarrhythmische Behandlung mit Flecainid

Gruppe C: Antiarrhythmische Standard-Langzeitbehandlung (6 Monate) mit Flecainid

Die Gruppengrößen wurden berechnet, um den Nachweis der Nicht-Unterlegenheit der beiden aktiven Behandlungsarme mit einer 10 %-Grenze zu ermöglichen.

Flecainid wurde für die antiarrhythmische Behandlung in der Flec-SL-Studie ausgewählt, weil es bei der Prävention von rezidivierendem Vorhofflimmern nach Kardioversion ohne schwere strukturelle Herzerkrankung wirksam ist, als ambulante Behandlung von rezidivierendem Vorhofflimmern sicher ist und das atriale Aktionspotential verlängert bei Patienten mit VHF. Zusätzlich zu seiner aktionspotentialverlängernden Wirkung induziert Flecainid eine Refraktärität nach der Repolarisation in den Vorhöfen, eine elektrophysiologische Wirkung, die zur Prävention von wiederkehrendem Vorhofflimmern beitragen kann.

Dies ist eine Ermittler-initiierte Studie. Träger ist das AFNET (www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de).

Der primäre Endpunkt ist die Zeit bis zum anhaltenden Vorhofflimmern, wie sie durch tägliche telemetrische EKG-Aufzeichnungen beurteilt und durch herkömmliche Holter-EKG-Aufzeichnungen bestätigt wird. Sekundäre Endpunkte umfassen die Belastung durch VHF, die Zeit bis zur ersten symptomatischen Episode von VHF, die Belastung durch VHF (Anzahl und Dauer der VHF-Episoden), die Anzahl der Krankenhauseinweisungen aufgrund von VHF, die Zeit bis zur Beendigung der Studienmedikation, die Anzahl schwerwiegender unerwünschter Ereignisse einschließlich proarrhythmischer Ereignisse Veranstaltungen und Lebensqualität. Einzelheiten zu den sekundären Endpunkten sind im genehmigten Studienprotokoll angegeben.

Alle Patienten werden 6 Monate lang systematisch durch tägliche telemetrische EKG-Aufzeichnungen überwacht. Alle Aufzeichnungen werden mit miniaturisierten EKG-Rekordern erhalten, die die Aufzeichnung eines 60-Sekunden-EKGs und die transtelefonische EKG-Übertragung des EKGs über eine gebührenfreie Nummer ermöglichen. Alle EKGs werden in der zentralen Analyseeinheit am Institut für Klinische Herz-Kreislauf-Forschung (IKKF) in München empfangen. Jedes telemetrische EKG wird innerhalb von 24 Stunden nach Eingang in der Analyseeinheit analysiert. Bei auffälligen Ergebnissen innerhalb dieser 24 Stunden wird der Studienarzt informiert. Der Verdacht auf anhaltendes Vorhofflimmern im Tele-EKG veranlasst einen Ortstermin zur Aufzeichnung eines Holte-EKGs. Die Holter-EKGs werden zentral ausgewertet (blinde Endpunktanalyse). Die systematische telemetrische EKG-Überwachung ermöglicht die Erkennung aller Episoden von wiederkehrendem persistierendem Vorhofflimmern.