Flecaïnide-korte lange studie (Flec-SL)

Details van de proef worden beschreven in een ontwerpdocument dat is gepubliceerd in het American Heart Journal (1).

Boezemfibrilleren (AF) is de meest voorkomende aanhoudende hartritmestoornis met ongeveer een miljoen getroffen patiënten in Duitsland. Huidige schattingen suggereren dat het levenslange risico op AF 30% is voor mannen en iets minder voor vrouwen op de leeftijd van 40 jaar. Vanwege de demografische veranderingen in de Duitse bevolking wordt verwacht dat de incidentie en prevalentie van AF binnen de komende 30 jaar zal verdubbelen. AF verdubbelt bijna de mortaliteit en veroorzaakt belangrijke morbiditeit, voornamelijk als gevolg van trombo-embolische complicaties en beroerte. Bovendien vermindert de aritmie op zichzelf de chronotrope aanpassing van het hart aan verhoogde werkbelasting en vermindert het hartminuutvolume, vooral bij patiënten met hartfalen of andere hartaandoeningen. Herstel van het sinusritme zou deze ziektelast verminderen.

Acute beëindiging van AF is bijna altijd succesvol door externe elektrische cardioversie, vooral met behulp van recent geoptimaliseerde technieken [bifasische schokgolfvormen, anterieur-posterieure elektrodepositie, gesinterde stalen elektrodepaddels. Het handhaven van het sinusritme is echter een moeilijkere taak. Antiaritmica, ionenkanaalblokkerende medicijnen zijn effectief bij het voorkomen van een deel van terugkerende episoden van AF. Hun langdurig gebruik wordt echter beperkt door pro-aritmische bijwerkingen die vooral duidelijk worden tijdens langdurige therapie. AF veroorzaakt op zich grote veranderingen in de atriale elektrofysiologie, die zijn samengevat als "elektrische remodellering". Het belangrijkste gevolg van deze veranderingen is een verkorting van de atriale refractaire periode en de actiepotentiaalduur. Elektrische remodellering handhaaft AF en is gerelateerd aan herhaling van AF na succesvolle cardioversie. Elektrische remodellering wordt omgekeerd wanneer het sinusritme gedurende ongeveer 4 weken na succesvolle cardioversie wordt gehandhaafd. Interessant is dat de overgrote meerderheid van AF-recidieven optreedt tijdens deze eerste paar weken na cardioversie.

Conceptueel kan de beginfase van "omkering" van elektrische remodellering worden gescheiden van de langdurige behandeling gericht op het wijzigen van het onderliggende substraat van AF. Klassieke natrium- of kaliumkanaalblokkerende anti-aritmica verlengen de atriale actiepotentiaal, zelfs in het fibrillerende atrium en kunnen daarom de omkering van elektrische remodellering ondersteunen of zelfs anticiperen. Een dergelijke farmacologische omkering van elektrische remodellering is mogelijk slechts tijdelijk nodig, d.w.z. totdat elektrische remodellering op zichzelf wordt omgekeerd door het natuurlijke herstel van normale atriale elektrofysiologie. Atriale actiepotentiaalverlenging voorbij normale waarden kan zelfs pro-aritmisch zijn. Daarom is het verleidelijk om het belangrijkste elektrofysiologische eindpunt van elektrische remodellering, de verkorting van de atriale actiepotentiaalduur, te behandelen door een beperkt kortdurend gebruik van actiepotentiaalverlengende antiaritmica.

Hypothese: Gerichte "farmacologische omkering" van atriale remodellering door kortdurende toediening van actiepotentiaalverlengende anti-aritmica (behandelingsduur van 4 weken) is even efficiënt en potentieel veiliger om terugkerend AF na cardioversie te voorkomen in vergelijking met de huidige langdurige anti-aritmica.

Proefopzet: Dit is een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde, open-label, multi-center onderzoeker-geïnitieerde studie met parallelle groepen. De studiemedicatie wordt op een open manier voorgeschreven. We kozen voor een open design om de externe validiteit ("relevantie voor de klinische praktijk") van de resultaten te vergroten.

Na succesvolle cardioversie worden patiënten gerandomiseerd naar een van de drie behandelingsgroepen:

Groep A: Geen anti-aritmische behandeling

Groep B: 4 weken antiaritmische behandeling met flecaïnide

Groep C: Standaard langdurige anti-aritmische behandeling (6 maanden) met flecaïnide

Groepsgroottes werden berekend om demonstratie van non-inferioriteit van de twee actieve behandelingsarmen mogelijk te maken met een grens van 10%.

Flecaïnide werd gekozen voor antiaritmische behandeling in de Flec-SL-studie omdat het effectief is bij het voorkomen van recidiverend AF na cardioversie bij afwezigheid van ernstige structurele hartziekte, veilig is geweest als poliklinische behandeling voor recidiverend AF en het atriale actiepotentiaal verlengt bij patiënten met AF. Naast het actiepotentiaalverlengende effect induceert flecaïnide post-repolarisatie-refractairheid in de boezems, een elektrofysiologisch effect dat kan helpen bij het voorkomen van recidiverend AF.

Dit is een door een onderzoeker geïnitieerd onderzoek. Sponsor is AFNET (www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de).

Het primaire eindpunt is de tijd tot aanhoudende AF zoals beoordeeld door dagelijkse telemetrische ECG-opnamen en bevestigd door conventionele Holter ECG-opnamen. Secundaire eindpunten zijn onder meer last van AF, tijd tot eerste symptomatische episode van AF, AF-last (aantal en duur van AF-episodes), aantal ziekenhuisopnames als gevolg van AF, tijd tot stopzetting van proefmedicatie, aantal ernstige bijwerkingen waaronder pro-aritmische gebeurtenissen en kwaliteit van leven. Details van de secundaire eindpunten worden aangegeven in het goedgekeurde onderzoeksprotocol.

Alle patiënten worden gedurende 6 maanden systematisch gevolgd door dagelijkse telemetrische ECG-opnamen. Alle opnames worden verkregen met behulp van geminiaturiseerde ECG-recorders waarmee een ECG van 60 seconden kan worden opgenomen en het ECG via een gratis nummer kan worden verzonden via een transtelefonische ECG. Alle ECG's worden ontvangen op de centrale analyse-eenheid van het Instituut voor Klinisch Cardiovasculair Onderzoek (IKKF) in München. Elk telemetrisch ECG wordt binnen 24 uur na ontvangst op de analyse-eenheid geanalyseerd. De onderzoeksarts wordt geïnformeerd in geval van afwijkende resultaten binnen deze 24 uur. Verdenking van aanhoudend boezemfibrilleren in het tele-ECG leidt tot een lokaal bezoek om een ​​Holte-ECG op te nemen. De Holter-ECG's worden centraal geanalyseerd (geblindeerde eindpuntanalyse). De systematische telemetrische ECG-bewaking maakt detectie mogelijk van alle episodes van terugkerende persisterende AF.