Účinnost betainu na snížení oxalátu v moči u pacientů s primární hyperoxalurií typu 1
Cílem této studie je posoudit účinnost a bezpečnost betainu při snižování vylučování oxalátů močí u pacientů s primární hyperoxalurií 1. typu (PHI).
Hypotéza:
Betain účinně sníží vylučování oxalátu močí u pacientů s primární hyperoxalurií typu I.
Přehled studie
Detailní popis
Naše předchozí výsledky genotypizace ukázaly souvislost mezi alelou G170R a klinickou odpovědí na VB6. Pacienti homozygotní na tuto změnu vykazují úplnou odpověď a heterozygotní pacienti částečnou odpověď. Protože VB6 je bezpečná a zcela účinná léčba pro pacienty homozygotní pro G170R, nebudeme v této skupině studovat betain. Místo toho bude k registraci vybráno 20 účastníků starších 6 let, kteří jsou heterozygotní sloučeniny G170R, homozygotní nebo heterozygotní se změnou smyslu G170R nebo zkrácené sekvence. Účastníci, u kterých VB6 poskytuje částečné snížení vylučování oxalátu močí (sloučeniny heterozygoti pro mutaci G170R), budou udržováni na stabilní dávce VB6 (8 mg/kg/d) po dobu dvou měsíců před a během léčby betainem. Ti, kteří neprokázali žádnou odpověď na VB6, dostanou samotný betain.
Účastníci budou randomizováni tak, aby dostávali buď betain nebo placebo po dobu prvních 2 měsíců studie. Po 2 měsících léčby a 2 měsících vymývání každý účastník přejde do druhé větve studie. Druhé rameno se bude skládat z toho, že účastník bude po dobu 2 měsíců léčen tím, co neužíval v prvním rameni (betain vs. placebo). Pracovníci studie ani účastník nebudou vědět, zda účastník užívá betain v prvním nebo druhém rameni studie nebo placebo v prvním nebo druhém rameni studie. To ví jen lékárna.
Před studií bude provedena kompletní anamnéza a fyzikální vyšetření a základní laboratorní studie související s rutinní péčí o pacienty s primární hyperoxalurií (kompletní krevní obraz (CBC) s diferenciálem, chemická skupina, elektrolyty, plazmatická clearance oxalátu a kreatininu, močová přesycení). Všechny ženy schopné reprodukce absolvují před zápisem těhotenský test.
Účastník absolvuje dva 24hodinové sběry moči na supersaturaci šťavelanu vápenatého (zahrnuje 24hodinové vylučování oxalátu vápenatým) na začátku studie, včetně stanovení kreatininu pro posouzení úplnosti. Poté zahájí léčbu bezvodým roztokem Cystadane (12 gramů/den u subjektů mladších 10 let a 20 gramů/den u subjektů ve věku 10 let a starších, ve dvou rozdělených dávkách). Bylo prokázáno, že tyto dávky betainu účinně léčí dětské pacienty s homocystinurií rezistentní na VB6 a reverzní nealkoholickou steatohepatitidu (NASH) u dospělých pacientů, takže očekáváme, že dosáhnou dostatečné hladiny v hepatocytech, aby měly účinek na PHI.
Vzorek každé 24hodinové moči bude uchováván zmrazený (-80ºC), aby bylo možné stanovit indikátory oxidačního stresu, pokud dojde k poklesu oxalátu v moči.
Pokud by byl betain účinný, mohl by představovat novou a bezpečnou léčebnou možnost pro podskupinu pacientů s PHI, zejména těch, kteří buď částečně reagují na VB6, nebo hyperoxalurie refrakterní na VB6, nebo pacientů s nežádoucími účinky, jako je periferní neuropatie z vysokých dávek VB6. Nepředpokládáme žádné nežádoucí účinky léků specifické pro primární hyperoxalurii. Jako další pojistka pro děti s PHI však bude nejprve testováno deset subjektů starších 15 let, a pokud je látka dobře snášena pacienty s PHI, budou pak k účasti přijati dětští pacienti starší 6 let.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Spojené státy, 55905
- Mayo Clinic Hyperoxaluria Center
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Definitivní diagnóza primární hyperoxalurie typu 1 (PHI) potvrzená nedostatkem jaterního angiotenzinogenu (AGT), biochemickými kritérii (výrazná hyperoxalurie a hyperglykolová acidurie) nebo mutační analýzou (se známou mutací PHI)
- Známý genotyp alanin-glyoxylátaminotransferázy (AGXT).
- Hyperoxalurie není plně korigována 3měsíčním nepřetržitým podáváním vitamínu B6 (VB6) v dávkách 8 mg/kg/den nebo vyšších
- Muži nebo ženy ve věku 6-70 let včetně
- Zachovaná funkce ledvin, jak je definována naměřenou rychlostí glomerulární filtrace (GFR) > 30 ml/min/1,73 m^2
- Sexuálně aktivní pacientky ve fertilním věku musí během léčby a 6 měsíců po jejím ukončení používat vhodnou antikoncepci. Těhotenský test získaný při vstupu před zahájením léčby musí být negativní. Pacientky nesmějí kojit. Sexuálně aktivní mužští pacienti musí během léčby a 6 měsíců po jejím ukončení používat přijatelné metody antikoncepce.
- Písemný informovaný souhlas s účastí v této studii.
Kritéria vyloučení:
- Pacienti, kteří plně reagují na VB6 (tj. homozygoti G170R).
- Předchozí příjemci transplantace jater provedli korekci deficitu AGT.
- Těhotenství nebo kojení
- Neochota pacientky a/nebo partnera používat antikoncepci během léčby.
- Maligní onemocnění (jiné než nemelanomová rakovina kůže) v předchozích dvou letech.
- Výrazně snížená funkce ledvin (stupeň IV chronického onemocnění ledvin nebo naměřená nebo odhadovaná GFR < 30 ml/min/1,73 m^2)
- Alergie na betain nebo příbuzné sloučeniny
- Anamnéza edému papily nebo zvýšeného intrakraniálního tlaku.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Betain
Subjektům byl náhodně přidělen perorální betain 12 gramů/den u subjektů mladších 10 let a 20 gramů/den u subjektů ve věku 10 let a starších, ve dvou rozdělených dávkách.
Poté následovalo 2 měsíce vymývací období.
Subjekty pak dostávaly alternativní studijní medikaci, perorální laktózové placebo, ve dvou dávkách denně po dobu 2 měsíců.
|
Subjektům byl náhodně přidělen perorální betain 12 gramů/den u subjektů mladších než 10 let a 20 gramů/den u subjektů ve věku 10 let a starších, ve dvou rozdělených dávkách po dobu 2 měsíců.
Ostatní jména:
Subjekty dostávaly perorálně laktózové placebo ve dvou dávkách denně po dobu 2 měsíců.
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Subjekty byly náhodně rozděleny tak, aby dostávaly perorální laktózové placebo ve dvou dávkách denně po dobu 2 měsíců.
Poté následovalo 2 měsíce vymývací období.
Subjekty poté dostávaly alternativní studijní medikaci, perorální betain 12 gramů/den u subjektů mladších než 10 let a 20 gramů/den u subjektů ve věku 10 let a starších, ve dvou dílčích dávkách, po dobu 2 měsíců.
|
Subjektům byl náhodně přidělen perorální betain 12 gramů/den u subjektů mladších než 10 let a 20 gramů/den u subjektů ve věku 10 let a starších, ve dvou rozdělených dávkách po dobu 2 měsíců.
Ostatní jména:
Subjekty dostávaly perorálně laktózové placebo ve dvou dávkách denně po dobu 2 měsíců.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vylučování oxalátů močí
Časové okno: výchozí stav, 2 měsíce, 6 měsíců
|
Pacientům byl náhodně přidělen perorální betain nebo placebo po dobu 2 měsíců, po kterých následovala 2měsíční vymývací fáze. Každý pacient pak dostával alternativní studijní medikaci po dobu 2 měsíců. Vylučování oxalátu močí bylo měřeno oxalátoxidázou. Byly získány dva 24hodinové sběry moči na začátku a během osmého týdne každého studijního období. |
výchozí stav, 2 měsíce, 6 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Carla G Monico, M.D., Mayo Clinic Hyperoxaluria Center, Rochester MN
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, Sylvestre PB, Lindor KD. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol. 2001 Sep;96(9):2711-7. doi: 10.1111/j.1572-0241.2001.04129.x.
- Adamzik M, Schmermund A, Reed JE, Adamzik S, Behrenbeck T, Sheedy PF 2nd. Comparison of two different software systems for electron-beam CT-derived quantification of coronary calcification. Invest Radiol. 1999 Dec;34(12):767-73. doi: 10.1097/00004424-199912000-00006.
- ARCHER HE, DORMER AE, SCOWEN EF, WATTS RW. Primary hyperoxaluria. Lancet. 1957 Aug 17;273(6990):320-2. doi: 10.1016/s0140-6736(57)92210-9. No abstract available.
- Barak AJ, Beckenhauer HC, Badakhsh S, Tuma DJ. The effect of betaine in reversing alcoholic steatosis. Alcohol Clin Exp Res. 1997 Sep;21(6):1100-2.
- Bourot S, Sire O, Trautwetter A, Touze T, Wu LF, Blanco C, Bernard T. Glycine betaine-assisted protein folding in a lysA mutant of Escherichia coli. J Biol Chem. 2000 Jan 14;275(2):1050-6. doi: 10.1074/jbc.275.2.1050.
- Cochat P, Deloraine A, Rotily M, Olive F, Liponski I, Deries N. Epidemiology of primary hyperoxaluria type 1. Societe de Nephrologie and the Societe de Nephrologie Pediatrique. Nephrol Dial Transplant. 1995;10 Suppl 8:3-7. doi: 10.1093/ndt/10.supp8.3.
- Danpure CJ and Rumsby G. Enzymology and molecular genetics of primary hyperoxaluria type 1. Consequences for clinical management. In: Calcium Oxalate in Biological Systems, edited by Khan SR. Boca Raton, FL: CRC Press, 1995, p. 189-205.
- Diamant S, Eliahu N, Rosenthal D, Goloubinoff P. Chemical chaperones regulate molecular chaperones in vitro and in cells under combined salt and heat stresses. J Biol Chem. 2001 Oct 26;276(43):39586-91. doi: 10.1074/jbc.M103081200. Epub 2001 Aug 21.
- Diamant S, Rosenthal D, Azem A, Eliahu N, Ben-Zvi AP, Goloubinoff P. Dicarboxylic amino acids and glycine-betaine regulate chaperone-mediated protein-disaggregation under stress. Mol Microbiol. 2003 Jul;49(2):401-10. doi: 10.1046/j.1365-2958.2003.03553.x.
- Levine DZ, Nash LA, Chan T, Dubrovskis AH. Proximal bicarbonate reabsorption during Ringer and albumin infusions in the rat. J Clin Invest. 1976 Jun;57(6):1490-7. doi: 10.1172/JCI108419.
- Lumb MJ, Birdsey GM, Danpure CJ. Correction of an enzyme trafficking defect in hereditary kidney stone disease in vitro. Biochem J. 2003 Aug 15;374(Pt 1):79-87. doi: 10.1042/BJ20030371.
- Lumb MJ, Danpure CJ. Functional synergism between the most common polymorphism in human alanine:glyoxylate aminotransferase and four of the most common disease-causing mutations. J Biol Chem. 2000 Nov 17;275(46):36415-22. doi: 10.1074/jbc.M006693200.
- Monico CG, Rossetti S, Olson JB, Milliner DS. Pyridoxine effect in type I primary hyperoxaluria is associated with the most common mutant allele. Kidney Int. 2005 May;67(5):1704-9. doi: 10.1111/j.1523-1755.2005.00267.x.
- Purdue PE, Takada Y, Danpure CJ. Identification of mutations associated with peroxisome-to-mitochondrion mistargeting of alanine/glyoxylate aminotransferase in primary hyperoxaluria type 1. J Cell Biol. 1990 Dec;111(6 Pt 1):2341-51. doi: 10.1083/jcb.111.6.2341.
- Rantanen I, Nicander I, Jutila K, Ollmar S, Tenovuo J, Soderling E. Betaine reduces the irritating effect of sodium lauryl sulfate on human oral mucosa in vivo. Acta Odontol Scand. 2002 Oct;60(5):306-10. doi: 10.1080/00016350260248292.
- Santana A, Salido E, Torres A, Shapiro LJ. Primary hyperoxaluria type 1 in the Canary Islands: a conformational disease due to I244T mutation in the P11L-containing alanine:glyoxylate aminotransferase. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Jun 10;100(12):7277-82. doi: 10.1073/pnas.1131968100. Epub 2003 May 30.
- Schwahn BC, Hafner D, Hohlfeld T, Balkenhol N, Laryea MD, Wendel U. Pharmacokinetics of oral betaine in healthy subjects and patients with homocystinuria. Br J Clin Pharmacol. 2003 Jan;55(1):6-13. doi: 10.1046/j.1365-2125.2003.01717.x.
- Voziyan PA, Fisher MT. Polyols induce ATP-independent folding of GroEL-bound bacterial glutamine synthetase. Arch Biochem Biophys. 2002 Jan 15;397(2):293-7. doi: 10.1006/abbi.2001.2620.
- Micromedex Healthcare Series (http://wwwmicromed.mayo.edu).
- Berlow S, Bachman RP, Berry GT, Donnell GN, Grix A, Levitsky LL, Hoganson G, Levy HL. Betaine therapy in homocystinemia. Brain Dysfunct 2:10-24, 1989.
- Smolin LA, Benevenga NJ, Berlow S. The use of betaine for the treatment of homocystinuria. J Pediatr. 1981 Sep;99(3):467-72. doi: 10.1016/s0022-3476(81)80352-6. No abstract available.
- Holme E, Kjellman B, Ronge E. Betaine for treatment of homocystinuria caused by methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. Arch Dis Child. 1989 Jul;64(7):1061-4. doi: 10.1136/adc.64.7.1061.
- Wilcken DE, Wilcken B, Dudman NP, Tyrrell PA. Homocystinuria--the effects of betaine in the treatment of patients not responsive to pyridoxine. N Engl J Med. 1983 Aug 25;309(8):448-53. doi: 10.1056/NEJM198308253090802.
- Dudman NP, Guo XW, Gordon RB, Dawson PA, Wilcken DE. Human homocysteine catabolism: three major pathways and their relevance to development of arterial occlusive disease. J Nutr. 1996 Apr;126(4 Suppl):1295S-300S. doi: 10.1093/jn/126.suppl_4.1295S.
- McGregor DO, Dellow WJ, Robson RA, Lever M, George PM, Chambers ST. Betaine supplementation decreases post-methionine hyperhomocysteinemia in chronic renal failure. Kidney Int. 2002 Mar;61(3):1040-6. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00199.x.
- van Guldener C, Janssen MJ, de Meer K, Donker AJ, Stehouwer CD. Effect of folic acid and betaine on fasting and postmethionine-loading plasma homocysteine and methionine levels in chronic haemodialysis patients. J Intern Med. 1999 Feb;245(2):175-83. doi: 10.1046/j.1365-2796.1999.00430.x.
- van Guldener C, Lambert J, ter Wee PM, Donker AJ, Stehouwer CD. Carotid artery stiffness in patients with end-stage renal disease: no effect of long-term homocysteine-lowering therapy. Clin Nephrol. 2000 Jan;53(1):33-41.
- Matthews A, Johnson TN, Rostami-Hodjegan A, Chakrapani A, Wraith JE, Moat SJ, Bonham JR, Tucker GT. An indirect response model of homocysteine suppression by betaine: optimising the dosage regimen of betaine in homocystinuria. Br J Clin Pharmacol. 2002 Aug;54(2):140-6. doi: 10.1046/j.1365-2125.2002.01620.x.
- Surtees R, Bowron A, Leonard J. Cerebrospinal fluid and plasma total homocysteine and related metabolites in children with cystathionine beta-synthase deficiency: the effect of treatment. Pediatr Res. 1997 Nov;42(5):577-82. doi: 10.1203/00006450-199711000-00004.
- Wendel U, Bremer HJ. Betaine in the treatment of homocystinuria due to 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. Eur J Pediatr. 1984 Jun;142(2):147-50. doi: 10.1007/BF00445602.
- Devlin AM, Hajipour L, Gholkar A, Fernandes H, Ramesh V, Morris AA. Cerebral edema associated with betaine treatment in classical homocystinuria. J Pediatr. 2004 Apr;144(4):545-8. doi: 10.1016/j.jpeds.2003.12.041.
- Yaghmai R, Kashani AH, Geraghty MT, Okoh J, Pomper M, Tangerman A, Wagner C, Stabler SP, Allen RH, Mudd SH, Braverman N. Progressive cerebral edema associated with high methionine levels and betaine therapy in a patient with cystathionine beta-synthase (CBS) deficiency. Am J Med Genet. 2002 Feb 15;108(1):57-63. doi: 10.1002/ajmg.10186.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Metabolické choroby
- Onemocnění ledvin
- Urologická onemocnění
- Genetické choroby, vrozené
- Metabolismus sacharidů, vrozené chyby
- Metabolismus, vrozené chyby
- Hyperoxalurie
- Hyperoxalurie, primární
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antimetabolity
- Gastrointestinální látky
- Hypolipidemická činidla
- Látky regulující lipidy
- Lipotropní činidla
- Betain
Další identifikační čísla studie
- 2147-05
- 5R01DK073354-04 (Grant/smlouva NIH USA)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .