Efficacia della betaina per la riduzione dell'ossalato urinario nei pazienti con iperossaluria primaria di tipo 1

I nostri precedenti risultati di genotipizzazione hanno mostrato un'associazione tra l'allele G170R e la risposta clinica a VB6. I pazienti omozigoti per questo cambiamento mostrano una risposta completa e i pazienti eterozigoti una risposta parziale. Poiché VB6 è un trattamento sicuro e completamente efficace per i pazienti omozigoti per G170R, non studieremo la betaina in questo gruppo. Verranno invece selezionati per l'arruolamento 20 partecipanti di età superiore ai 6 anni che sono eterozigoti composti G170R, missenso non G170R o cambio di sequenza troncante omozigoti o eterozigoti. I partecipanti in cui VB6 fornisce una riduzione parziale dell'escrezione di ossalato urinario (eterozigoti composti per la mutazione G170R) saranno mantenuti su una dose stabile di VB6 (8 mg / kg / giorno) per due mesi prima e durante il trattamento con betaina. Coloro che non hanno dimostrato alcuna risposta a VB6 riceveranno solo betaina.

I partecipanti saranno randomizzati a ricevere betaina o placebo per il primo braccio di 2 mesi dello studio. Dopo 2 mesi di trattamento e 2 mesi di washout, ogni partecipante passerà all'altro braccio dello studio. L'altro braccio consisterà nel fatto che il partecipante sarà sottoposto a 2 mesi di trattamento di tutto ciò che non stava assumendo nel primo braccio (betaina vs. placebo). Né il personale dello studio né il partecipante sapranno se il partecipante sta assumendo betaina per il primo o il secondo braccio dello studio o il placebo per il primo o il secondo braccio dello studio. Solo la farmacia lo saprà.

Prima dello studio, verranno eseguiti un'anamnesi completa, un esame fisico e studi di laboratorio di riferimento pertinenti alla cura di routine dei pazienti con iperossaluria primaria (emocromo completo (CBC) con differenziale, gruppo chimico, elettroliti, ossalato plasmatico e clearance della creatinina, sovrasaturazione). Tutte le donne in grado di riprodursi riceveranno un test di gravidanza prima dell'arruolamento.

Il partecipante completerà due raccolte di urine delle 24 ore per la sovrasaturazione dell'ossalato di calcio (include l'escrezione di ossalato nelle urine delle 24 ore) al basale, inclusa la determinazione della creatinina per la valutazione della completezza. Inizieranno quindi Cystadane soluzione anidra (12 grammi/giorno in soggetti di età inferiore a 10 anni e 20 grammi/giorno in soggetti di età pari o superiore a 10 anni, in due dosi divise). Queste dosi di betaina hanno dimostrato di trattare efficacemente i pazienti pediatrici con omocistinuria resistente a VB6 e invertire la steatoepatite non alcolica (NASH) nei pazienti adulti, quindi ci aspettiamo che raggiungano livelli intra-epatociti sufficienti per avere un effetto nella PHI.

Un campione di ciascuna urina delle 24 ore verrà conservato congelato (-80ºC) per consentire la determinazione degli indicatori di stress ossidativo, in caso di caduta di ossalato urinario.

Se efficace, la betaina potrebbe rappresentare un'opzione terapeutica nuova e sicura per un sottogruppo di pazienti PHI, in particolare quelli con iperossaluria parzialmente reattiva o refrattaria a VB6, o quelli con effetti avversi come la neuropatia periferica da grandi dosi di VB6. Non prevediamo alcun effetto avverso del farmaco specifico per l'iperossaluria primaria. Tuttavia, come ulteriore salvaguardia per i bambini con PHI, verranno testati per primi dieci soggetti di età superiore ai 15 anni e, se l'agente è ben tollerato nei pazienti con PHI, verranno quindi reclutati per la partecipazione soggetti pediatrici di età superiore ai 6 anni.