Effekten af ​​betain til reduktion af urinoxalat hos patienter med type 1 primær hyperoxaluri

Vores tidligere genotyperesultater har vist en sammenhæng mellem G170R-allelen og det kliniske respons på VB6. Patienter, der er homozygote for denne ændring, viser et fuldstændigt respons og heterozygote patienter et delvist respons. Da VB6 er en sikker og fuldstændig effektiv behandling for patienter homozygote for G170R, vil vi ikke undersøge betain i denne gruppe. I stedet vil 20 deltagere ældre end 6 år, som er G170R-forbindelse heterozygote, ikke-G170R missense eller trunkerende sekvensændring homozygote eller heterozygote, blive udvalgt til tilmelding. Deltagere, hvor VB6 giver en delvis reduktion i urinoxalatudskillelse (sammensatte heterozygoter for G170R-mutationen), vil blive holdt på en stabil dosis af VB6 (8 mg/kg/d) i to måneder før og under betainbehandling. De, der ikke har vist noget svar på VB6, vil modtage betain alene.

Deltagerne vil blive randomiseret til at modtage enten betain eller placebo i de første 2 måneder af undersøgelsen. Efter 2 måneders behandling og 2 måneders udvaskning vil hver deltager gå over til den anden arm af undersøgelsen. Den anden arm vil bestå af, at deltageren er i 2 måneders behandling af det, de ikke tog i den første arm (betain vs. placebo). Hverken undersøgelsens personale eller deltageren vil vide, om deltageren tager betain til den første eller anden arm af undersøgelsen, eller placebo i den første eller anden arm af undersøgelsen. Det ved kun apoteket.

Forud for undersøgelsen vil der blive udført en komplet anamnese og fysisk undersøgelse samt baseline laboratorieundersøgelser, der er relevante for den rutinemæssige pleje af primær hyperoxaluripatienter (Complete Blood Count (CBC) med differential, kemigruppe, elektrolytter, plasmaoxalat og kreatininclearance, urinveje overmætning). Alle kvinder, der er i stand til at formere sig, vil modtage en graviditetstest inden tilmelding.

Deltageren vil gennemføre to 24-timers urinopsamlinger for calciumoxalat-supermætning (inklusive 24-timers urinoxalatudskillelse) ved baseline, inklusive kreatininbestemmelse til vurdering af fuldstændighed. De vil derefter begynde med Cystadane vandfri opløsning (12 gram/dag hos forsøgspersoner under 10 år og 20 gram/dag hos forsøgspersoner på 10 år og ældre, fordelt på to doser). Disse doser af betain har vist sig effektivt at behandle pædiatriske patienter med VB6-resistent homocystinuri og omvendt Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) hos voksne patienter, så vi forventer, at de vil opnå tilstrækkelige intra-hepatocytniveauer til at have en effekt i PHI.

En prøve af hver 24-timers urin vil blive opbevaret frosset (-80ºC) for at muliggøre bestemmelse af indikatorer for oxidant stress, hvis urinoxalat falder.

Hvis det er effektivt, kan betain repræsentere en ny og sikker behandlingsmulighed for en undergruppe af PHI-patienter, især dem med enten delvist VB6-responsiv eller VB6-refraktær hyperoxaluri, eller dem med uønskede virkninger såsom perifer neuropati fra store doser af VB6. Vi forventer ikke nogen uønskede medicineffekter, der er specifikke for primær hyperoxaluri. Men som en ekstra beskyttelse for børn med PHI vil ti forsøgspersoner over 15 år blive testet først, og hvis midlet er veltolereret hos PHI-patienter, vil pædiatriske forsøgspersoner over 6 år derefter blive rekrutteret til deltagelse.