Effekten av betain for reduksjon av urinoksalat hos pasienter med type 1 primær hyperoksaluri

Våre tidligere genotypingsresultater har vist en assosiasjon mellom G170R-allelen og den kliniske responsen på VB6. Pasienter som er homozygote for denne endringen viser en fullstendig respons og heterozygote pasienter en delvis respons. Siden VB6 er en sikker og fullstendig effektiv behandling for pasienter som er homozygote for G170R, vil vi ikke studere betain i denne gruppen. I stedet vil 20 deltakere eldre enn 6 år som er G170R-sammensatt heterozygot, ikke-G170R missense eller trunkerende sekvensendring homozygote eller heterozygote, bli valgt for påmelding. Deltakere hvor VB6 gir en delvis reduksjon i urinoksalatutskillelse (sammensatte heterozygoter for G170R-mutasjonen) vil bli opprettholdt på en stabil dose av VB6 (8 mg/kg/d) i to måneder før og gjennom betainbehandling. De som ikke har vist noen respons på VB6 vil motta betain alene.

Deltakerne vil bli randomisert til å motta enten betain eller placebo i den første 2-måneders delen av studien. Etter 2 måneders behandling og 2 måneders utvasking vil hver deltaker gå over til den andre armen av studien. Den andre armen vil bestå av at deltakeren er på 2 måneders behandling av det de ikke tok i den første armen (betain vs. placebo). Verken studiepersonalet eller deltakeren vil vite om deltakeren tar betain for første eller andre arm av studien, eller placebo for første eller andre arm av studien. Bare apoteket vil vite dette.

Før studien vil en fullstendig anamnese og fysisk undersøkelse, og baseline laboratoriestudier som er relevante for rutinemessig behandling av primær hyperoksaluri-pasienter bli utført (komplett blodtall (CBC) med differensial, kjemigruppe, elektrolytter, plasmaoksalat og kreatininclearance, urinveis overmetning). Alle kvinner som er i stand til å reprodusere vil motta en graviditetstest før påmelding.

Deltakeren vil fullføre to 24-timers urinsamlinger for kalsiumoksalat-supermetning (inkluderer 24-timers urinoksalat-utskillelse) ved baseline, inkludert kreatininbestemmelse for vurdering av fullstendighet. De vil deretter begynne med Cystadane vannfri løsning (12 gram/dag hos forsøkspersoner yngre enn 10 år og 20 gram/dag hos forsøkspersoner 10 år og eldre, fordelt på to doser). Disse dosene av betain har vist seg å effektivt behandle pediatriske pasienter med VB6-resistent homocystinuri og revers ikke-alkoholisk Steatohepatitt (NASH) hos voksne pasienter, så vi forventer at de vil oppnå tilstrekkelige intra-hepatocyttnivåer til å ha effekt ved PHI.

En prøve av hver 24-timers urin vil bli lagret frosset (-80ºC) for å tillate bestemmelse av indikatorer på oksidant-stress dersom urinoksalat faller.

Hvis effektivt, kan betain representere et nytt og trygt behandlingsalternativ for en undergruppe av PHI-pasienter, spesielt de med enten delvis VB6-responsiv eller VB6-refraktær hyperoksaluri, eller de med uønskede effekter som perifer nevropati fra store doser VB6. Vi forventer ingen bivirkninger spesifikke for primær hyperoksaluri. Men som en ekstra sikring for barn med PHI vil ti forsøkspersoner eldre enn 15 år bli testet først, og hvis midlet tolereres godt hos PHI-pasienter, vil pediatriske forsøkspersoner eldre enn 6 år bli rekruttert for deltakelse.