Werkzaamheid van betaïne voor vermindering van urine-oxalaat bij patiënten met type 1 primaire hyperoxalurie

Onze eerdere genotyperingsresultaten hebben een verband aangetoond tussen het G170R-allel en de klinische respons op VB6. Patiënten die homozygoot zijn voor deze verandering vertonen een volledige respons en heterozygote patiënten een gedeeltelijke respons. Aangezien VB6 een veilige en volledig effectieve behandeling is voor patiënten die homozygoot zijn voor G170R, zullen we geen betaïne in deze groep bestuderen. In plaats daarvan zullen 20 deelnemers ouder dan 6 jaar die G170R samengesteld heterozygoot, niet-G170R missense of afkappende sequentieverandering homozygoot of heterozygoot zijn, worden geselecteerd voor inschrijving. Deelnemers bij wie VB6 een gedeeltelijke vermindering van de excretie van oxalaat in de urine veroorzaakt (samengestelde heterozygoten voor de G170R-mutatie) zullen gedurende twee maanden vóór en tijdens de behandeling met betaïne op een stabiele dosis VB6 (8 mg/kg/dag) worden gehouden. Degenen die geen reactie op VB6 hebben aangetoond, krijgen alleen betaïne.

Deelnemers worden gerandomiseerd om betaïne of placebo te krijgen gedurende de eerste 2 maanden van het onderzoek. Na 2 maanden behandeling en 2 maanden wash-out gaat elke deelnemer over naar de andere tak van het onderzoek. De andere arm bestaat uit de deelnemer die 2 maanden wordt behandeld met wat ze niet in de eerste arm namen (betaïne versus placebo). Noch het studiepersoneel, noch de deelnemer zal weten of de deelnemer betaïne gebruikt voor de eerste of tweede arm van de studie, of de placebo voor de eerste of tweede arm van de studie. Alleen de apotheek weet dit.

Voorafgaand aan de studie zullen een volledige anamnese en lichamelijk onderzoek en basislijn laboratoriumonderzoeken die relevant zijn voor de routinematige zorg van patiënten met primaire hyperoxalurie worden uitgevoerd (volledige bloedtelling (CBC) met differentiële, chemiegroep, elektrolyten, plasma-oxalaat- en creatinineklaring, urinaire oververzadiging). Alle vrouwen die zich kunnen voortplanten, krijgen voorafgaand aan de inschrijving een zwangerschapstest.

De deelnemer zal twee 24-uurs urinecollecties uitvoeren voor calciumoxalaat-oververzadiging (inclusief 24-uurs urine-oxalaat-uitscheiding) bij aanvang, inclusief creatininebepaling voor beoordeling van volledigheid. Ze beginnen dan met de watervrije Cystadane-oplossing (12 gram/dag bij proefpersonen jonger dan 10 jaar en 20 gram/dag bij proefpersonen van 10 jaar en ouder, verdeeld over twee doses). Het is aangetoond dat deze doses betaïne pediatrische patiënten met VB6-resistente homocystinurie en omgekeerde niet-alcoholische steatohepatitis (NASH) bij volwassen patiënten effectief behandelen, dus we verwachten dat ze voldoende intra-hepatocytenniveaus zullen bereiken om een ​​effect te hebben op PHI.

Een monster van elke 24-uurs urine wordt ingevroren (-80°C) bewaard om indicatoren van oxidatieve stress te kunnen bepalen, mocht er een daling van oxalaat in de urine optreden.

Indien effectief, zou betaïne een nieuwe en veilige behandelingsoptie kunnen zijn voor een subgroep van PHI-patiënten, met name degenen met ofwel gedeeltelijk VB6-responsieve of VB6-refractaire hyperoxalurie, of degenen met bijwerkingen zoals perifere neuropathie door grote doses VB6. We verwachten geen nadelige medicatie-effecten die specifiek zijn voor primaire hyperoxalurie. Als extra zekerheid voor kinderen met PHI zullen echter eerst tien proefpersonen ouder dan 15 jaar worden getest en als het middel goed wordt verdragen door PHI-patiënten, zullen pediatrische proefpersonen ouder dan 6 jaar worden geworven voor deelname.